Är hypen kring CAR T-cellsterapier på riktigt? Ett nyligen ingånget licensavtal mellan Legend Biotech och Novartis för att utveckla nya CAR T-kandidater tyder på att det. Affären väcker kommersiella förhoppningar för andra aktörer inom området, inklusive det svenska bioteknikbolaget Elicera Therapeutics. Vi frågade vd Jamal El-Mosleh om Elicera kan vara på väg att säkra en liknande affär.

Chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapier har visat stor potential för behandling av blodtumörer, vilket har lett till höga förväntningar bland forskare och onkologer. Få genombrott har dock gjorts med denna teknik i solida tumörer på grund av den tuffa mikromiljö som sådana tumörer utgör, samt på grund av att det är svårt hitta en måltavla (antigen) för CAR T-cellerna som är uttryckt på samtliga tumörceller.

Dessa terapier fungerar genom att genetiskt modifiera T-celler som extraheras från en patients blod. Modifieringen möjliggör uttryck av CAR-molekylen, som är utformad för att känna igen och binda till de specifika måltavlor på cancerceller som finns inuti patienten. De modifierade T-cellerna återförs sedan tillbaka i patientens blodomlopp, där de aktivt kan söka upp och döda cancerceller som bär dessa måltavlor.

Sedan 2017 har sex CAR T-läkemedel har godkänts av FDA, och samtliga riktar sig mot blodtumörer. Läs mer om CAR T-terapiers potential här.

Licensiering belyser potentialen för behandling av solida tumörer med CAR T

Förväntningarna på tekniken återspeglas även i de ingångna avtalen runtom i världen. Tidigare denna månad tillkännagav ett dotterbolag till Legend Biotech ett globalt licensavtal med Novartis för att avancera sin prekliniska autologa CAR T-kandidat LB2102 och andra potentiella CAR T-cellsterapier riktade mot Delta-liknande ligandprotein 3 (DLL3). Samtidigt kommer Novartis att tillhandahålla sin nästa generations CAR T-cellsterapiplattform T-Charge, som är avsedd att effektivisera tillverkningen av CAR T-celler, vilket ger större spridningspotential. Det kan bli den första tillämpningen av T-Charge på en cellterapikandidat som riktar sig mot solida tumörer.

Enligt avtalsvillkoren kommer Legend Biotech att erhålla en förskottsbetalning på 100 miljoner USD och vara berättigad att erhålla upp till 1,01 miljarder USD i kliniska, regulatoriska och kommersiella milstolpsbetalningar och stegvis ökande royalties.

Elicera Therapeutics och dess innovativa CAR-plattform

Det enda svenska bioteknikbolag som satsar på CAR T-cellsterapier för behandling av både blodcancer och solida tumörer är Elicera Therapeutics. Bolagets huvudkandidat ELC-301 utvecklas i klinik för behandling avB-cellslymfom, medan ELC-401 befinner sig i preklinisk utveckling för behandling av glioblastom, en solid tumör i hjärnan.

Bolaget kan kringgå de utmaningar som solida tumörer medför med sin egenutvecklade genteknikplattform, iTANK (immunotherapies Activated with NAP for efficient Killing). iTANK beväpnar CAR T-celler med bakterieproteinet NAP (neutrofilaktiverande protein). När CAR T-cellerna förs in i kroppen binder de till sitt tumörmål och aktiverar en signaleringsprocess som i slutändan leder till frisättning av NAP runt cancercellerna.

Detta leder till att andra immunceller värvas till tumörvävnaden, vilket optimerar CAR T-effekten. Ett immunologiskt långtidsminne mot tumörmålet genereras också, vilket förhindrar återfall i cancer.

Läs mer om iTANKs potential här.

Vd kommenterar

BioStock kontaktade Eliceras vd Jamal El-Mosleh för att få en bättre uppfattning om hur ELC-401 står sig i jämförelse med Legends kandidat LB2102, samt om han anser att Big Pharma uppmärksammar Elicera tillräckligt väl.

Jamal, hur betydelsefull är Legend Biotech/Novartis-affären i dina ögon?

– Det är en mycket betydande affär med tanke på den licensierade kandidatens tidiga utvecklingsstadie samt den stora förskottsbetalningen och potentiella milstolpsbetalningar. Det är också spännande att se att den licensierade CAR T-cellsterapin kommer att använda Novartis nya T-Charge-plattform för att producera CAR T-cellerna.

Enligt Legend har “LB2102 en innovativ CAR-design och skyddsmekanism som ökar dess antitumöraktivitet.” Skulle du säga samma sak om Eliceras CAR-design?

– Ja, det skulle jag, men jag känner inte till detaljerna i den teknik som används i LB2102. ELC-401 riktar sig också mot en solid tumörindikation, glioblastom, och kan sannolikt även användas för behandling av andra solida tumörer som uttrycker samma mål, i vårt fall IL13Ra2. Vidare kan iTANK-plattformen också användas för att öka anti-tumöraktiviteten (genom att inducera bystander-immunitet) men kan samtidigt också motverka den immunhämmande tumörmikromiljön och stärka funktionen hos CAR T-celler, något jag inte är säker på om beväpningstekniken som används i LB2102 kan göra.

Hur skiljer sig Eliceras design från Legends?

– ELC-401 och LB2102 utvecklas mot två olika solida tumörmåltavlor/antigen, nämligen IL13Ra2 respektive DDL3. Dessutom använder LB2102 en, vad jag kan se, okänd armeringsteknik för att öka antitumöraktiviteten. Jag vet inte exakt vad definitionen av antitumöraktivitet är i deras fall, men för iTANK innebär det att vi kan trigga ett potent parallellt (bystander-)immunsvar för att aktivera patienternas egna endogena T-celler mot flera måltavlor på tumören, inte bara mot CAR T-måltavlan Vidare, som nämnts ovan, kan iTANK motverka den immunsuppressiva tumörmikromiljön och stärka funktionen hos CAR T-celler.

Novartis kommer att använda sin T-Charge-teknik för tillverkning av T-celler. Är detta något som Elicera också skulle kunna dra nytta av?

– Svårt att säga. Vi fick ett Vinnova-anslag på 5 miljoner kronor förra året, med syftet att etablera en automatiserad produktionsprocess och vi räknar med att kunna leverera CAR T-celler till patienter “ven-till-ven” på 17 dagar, vilket jag tror motsvarar vad Novartis T-Charge-plattform också kan uppnå. För att skapa individanpassade CAR T-cellsterapier måste T-cellerna först tas ut från patienter, modifieras genetiskt och expanderas ex vivo innan de återinjiceras i patienterna. Vad T-Charge-plattformen tydligen kan göra är att tillhandahålla ett sätt att få det mesta av expansionen att göras in vivo, efter återinfusion, vilket sparar tid och begränsar T-cellsutmattning. Som en jämförelse utlöser iTANK ett parallellt immunsvar som också leder till in vivo-expansion och mindre T-cellsutmattning. Jag skulle dock gissa att iTANK och T-Charge kan användas samtidigt för möjligen ännu bättre resultat.

Slutligen, kan vi förvänta oss en liknande affär för Elicera?

– Vår affärsmodell är fokuserad på exklusiva licensavtal för våra läkemedelsutvecklingsprogram och icke-exklusiva licensavtal för iTANK-plattformen. När det gäller våra utvecklingsprogram för CAR T-cellsläkemedel har vi ett, ELC-301, mot B-cellslymfom som är på väg in i kliniska studier nästa år, och ett, ELC-401, mot glioblastom och andra solida tumörer som befinner sig i preklinisk fas. Vår ambition är att licensiera ut ELC-301 efter avslutad fas I/IIa-studie samtidigt som vi är öppna för att licensiera ELC-401 i preklinisk fas. Den senaste Legend-Novartis-affären visar på den nivå av intresse och värde som industrin sätter på dessa typer av terapier i solida tumörer. Tidigare i år visade en affär mellan Cellular Biomedicine Group och Janssen på det intresse och värde som industrin sätter för CAR T-cellsterapier som har levererat starka tidiga kliniska data inom B-cellslymfom. Janssen betalade 245 miljoner USD i förskott för två CAR T-terapier, riktade mot CD20 och CD19 + CD20, efter att två kliniska fas I/II-studier genomförts.

– Min syn på dessa licensavtal är följande: vi är på rätt plats och gör rätt saker, men om vi kommer att kunna leverera samma typer av licensavtal för våra olika CAR T-program återstår att se.

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev