Kliniska studier som nya cancerläkemedel genomgår för att få läkemedelsmyndigheternas godkännande överdriver ofta hur effektiva behandlingarna kommer att vara i den verkliga världen. Det hävdar två cancerläkare i en artikel i JAMA Oncology. Det handlar dock inte om att studieresultaten är förvanskade eller att de inte stämmer överens med hur patienterna reagerar på läkemedlen, utan snarare om vilka patienter som väljer att delta i studierna. Deltagarna är oftare yngre, friskare, bättre utbildade och har bättre ekonomi än populationen som helhet inom sin sjukdomskategori. Detta snedvrider studieresultaten, menar artikelförfattarna. 

Avsikten med kliniska prövningar är att frivilliga personer behandlas med nya experimentella läkemedel, parallellt med att en kontrollgrupp antingen får standardbehandling med befintliga läkemedel, eller placebo. Därefter jämförs grupperna, exempelvis med syftet att se om tumörtillväxten hämmas eller om patienterna överlever längre, o.s.v. Avsikten med studierna är dels att se om läkemedlet är säkert att ta och inte leder till allvarliga bieffekter, dels om det har någon reell effekt för att kunna erhålla ett regulatoriskt godkännade för att därefter sättas på marknaden. Detta är en lång, mödosam och mycket kostam process som vilar på premissen att inte enbart ge en korrekt indikation om säkerhet och effekt på de deltagande patienterna, utan även spegla ett väntat sakförhållande för hela populationen av patienter som lider av samma sjukdom.

Deltagare i cancerstudier är inte representativa
Nu hävdar Sham Mailankody och Vinay Prasad som är cancerläkare vid Sloan Kettery Cancer Center i New York respektive Oregon Health & Science University i en artikel i tidskriften JAMA Oncology att de (amerikaner) som väljer att frivilligt delta i kliniska prövningar inte är representativa för den totala cancerpopulationen. De är oftare snarare yngre, friskare, bättre anslutna till hälso- och sjukvårdssystemet (vilket underlättar för att hitta information om studierna), bättre utbildade och har bättre ekonomi (det är ofta nödvändigt att resa flera gånger för att delta i dessa studier) än den totala populationen inom den specifika sjukdomsindikationen.

Artikelförfattarna ger ett exempel som publicerats i Journal of Clinical Oncology, där det fastslås att 60 procent av de amerikanska cancerpatienterna är äldre än 65 år och 31 procent är äldre än 75. Men om man jämför denna statistik med de kliniska prövningar av cancerläkemedel som utfördes mellan åren 2007-2010 när FDA godkände 24 nya cancerläkemedel, var endast 33 procent av deltagarna äldre än 65 år och 10 procent äldre än 75 år.

Ett generellt problem inom kliniska prövningar
Förutom att vara yngre och friskare och en mer etniskt heterogen grupp än andra cancerpatienter tenderar, enligt författarna, patienter som deltar i kliniska prövningar att vara mycket mer motiverade och ha ett stort stöd från olika nätverk, två omständigheter som forskarna menar också kan påverka överlevnaden till det bättre. De argumenterar även att sjukvården i kliniska prövningar – som ofta sker vid akademiska medicinska centra – också utan tvekan är bättre än i vanlig sjukvård. Detta sammantaget får artikelförfattarna att dra slutsatsen att patienter, inte bara inom cancerindikationer, har större chans att prestera bättre, d.v.s. uppnå ett bättre utfall, i kliniska prövningar, oavsett vilken behandling de erhåller.

Att det verkligen föreligger en diskrepans mellan kliniska prövningar och den verkliga världen är dock inte bara en teori. I en nyligen publicerad studie i The Oncologist jämförde forskare resultaten från en klinisk studie med Bayer och Onyx Pharmaceuticals cancerläkemedel sorafenib (Nexavar), som föranledde amerikanska FDA att godkänna läkemedlet år 2007 för behandling av avancerad eller metastaserande levercancer. I studien kunde man konstatera att patienter som tog sorafenib hade en medianöverlevnad på 10,7 månader, jämfört med kontrollgruppen som överlevde i 7,9 månader. Det kan tyckas som en marginell skillnad, men i detta fall fick kontrollgruppen placebo då det inte fanns något effektivt läkemedel på marknaden att jämföra mot. Det skiljde med andra ord 2,8 månader i överlevnad mellan ett nytt läkemedel och inget läkemedel alls.

När forskarna därefter dök ned i National Institutes of Healths cancerdatabas för att räkna på hur människor som inte deltagit i studien med levercancer klarat sig på sorafenib, blev resultatet ett annat. De cirka 400 patienter som fick sorafenib var generellt sjukare och fem år äldre (70 år jämfört med 65), i genomsnitt än de som deltog i den kliniska prövningen. Och deras medianöverlevnad var tre månader – d.v.s. långt under 10,7 månader i den kliniska studien. Hos jämförbara patienter som inte fick sorafenib, utan endast stödjande vård, var medianöverlevnad också tre månader. Det tycks alltså som att läkemedlet faktiskt inte gjorde någon nytta.

Fallet med sorafenib är inte isolerat, menar forskarna, just på grund av att verkliga patienter skiljer sig så mycket från de som deltar i de kliniska prövningarna, både vad gäller socioekonomisk status, ålder, övrig sjukdomshistorik, med mera.

Kan man bygga bort problemen med bättre studiedesign?
Det finns förstås kontrollmekanismer i en välkonstruerad studie där man försöker bygga bort skillnader för att få en så homogen population som möjligt, men frågan är i vilken utsträckning man kommer kunna lyckas. Det är generellt svårt att rekrytera patienter till cancerstudier, i synnerhet för mer ovanliga indikationer, vilket indikerar att det förmodligen är nästan omöjligt att designa en klinisk studie utifrån socioekonomisk status, eller ens utifrån en så enkel parameter som ålder.

En undermåligt eller felaktigt designad studie riskerar att primära och sekundära endpoints inte kan uppnås, vilket i praktiken i de allra flesta fall innebär att läkemedlet inte erhåller marknadsgodkännande. Mäter man på de deltagande patienterna i studien, som forskningen i JAMA visar, jämfört med att mäta på den generella populationen som läkemedlet är avsett för, kommer man likväl alltid att få divergerande resultat. Ett ”inbyggt systemfel” i studiedesignen är också sannolikt svårt att bygga bort även med snävare inklusionskriterier, med följden att man då riskerar att få för få patienter till studien, vilket i sig är ytterligare en klassisk orsak till att en klinisk studie misslyckas, eller rent av helt läggs ned.

Läs mer om studien i JAMA Oncology

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev