Det som skulle bli den amerikanska läkemedelsjätten Eli Lillys tredje och sista försök att minska inlagringen av amyloidplack i hjärnan hos Alzheimerpatienter, blev inget mer än just ett försök. Efter att två tidigare fas III-studier med läkemedelskandidaten solanezumab misslyckats, har man återigen konstaterat negativa resultat. Utöver att vara nedslående nyheter för drabbade patienter och anhöriga, så sänkte beskedet från Eli Lilly bolaget kraftigt på börsen, och drog dessutom med sig konkurrenter med andra Alzheimerskandidater i pipeline i fallet. I och med detta sista misslyckade kliniska försök att bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom har Eli Lilly plöjt ned astronomiska 3 miljarder dollar i utvecklingskostnader under 27 år. Den stora frågan är nu om industrin har haft fel fokus och att lösningen inte kommer hittas i att minska inlagringen av plack i hjärnan. 

Alzheimers sjukdom är ett notoriskt svårbehandlat tillstånd där de kognitiva förmågorna sakta tynar bort, och där alla forskningsinsatser i syfte att varaktigt hjälpa patienterna misslyckats gång på gång. Något botemedel trodde sig visserligen inte heller Eli Lilly vara på väg att ta fram, men man hoppades att solanezumab skulle kunna bli en bromsmedicin för patienter åtminstone med den lindrigaste formen av sjukdomen. Hade man lyckats med föresatsen att minska förekomsten av plack i hjärnan med drygt 30 procent hos denna patientgrupp, förutspåddes läkemedlet bli en kassako för Eli Lilly med årliga intäkter om 10 miljarder dollar. Men av dessa förhoppningar blev alltså intet.

Om Alzheimers sjukdom
Alzheimers sjukdom skadar och dödar hjärnceller, vilket leder till att hjärnan krymper och signalsubstanserna kommer i obalans. Vid födseln finns ca 100 miljarder nervceller i hjärnan men vid Alzheimers sjukdom dör närmare 90 procent av alla nervceller. Alzheimers sjukdom är en fortskridande hjärnsjukdom där hjärnan gradvis fördärvas. Den förekommer oftast hos personer som är äldre än 65–70 år med tidiga symtom som försämrat minne, tankar, funktion och beteende, vilka med tiden förvärras. Dessa förändringar påverkar dessa personers dagliga liv allt mer, vilket minskar deras oberoende, tills de slutligen är helt beroende av andra.

Misslyckandet en monumental besvikelse för Eli Lilly
I och med Eli Lillys misslyckande ökar sannolikt tvivlen kring den redan tidigare ifrågasatta hypotesen om orsakerna till Alzheimers sjukdom, som utgår från att proteinet APP (amyloid prekursorprotein), som sitter i nervcellernas yttermembran och normalt bryts ned, bildar ett skadligt ämne kallat beta-amyloid, klumpar ihop sig i plack och dödar hjärnceller. Placken uppträder först i den del av hjärnan som kallas hippocampus och sprider sig efterhand till andra delar.

Många hade hoppats att läkemedelskandidaten solanezumab skulle bli det första godkända läkemedlet för att bromsa utvecklingen av sjukdomen som, enligt amerikanska Alzheimers Associations uppskattningar, kommer att drabba hela 28 miljoner amerikaner år 2050.

Eli Lillys fas III-studie visade dock att patienter behandlade med solanezumab inte leder till någon nämnvärd bromsning av förstörelsen av de kognitiva funktionerna, jämfört med placebo. Frågan är vilken tilltro marknaden nu kommer tillmäta Biogens läkemedelskandidat aducanumab, som också baseras på hypotesen att beta-amyloid tros orsaka toxiska plack i hjärnan.

Lillys finansiella resultat för det fjärde kvartalet kommer att belastas med 150 miljoner dollar på grund av den misslyckade studien, men bolaget vidhåller fortfarande sin prognos om en en årlig omsättningstillväxt på minst fem procent mellan 2015 och 2020. Detta baserat på bolagets starka tillväxtmöjligheter även utan solanezumab, med nya behandlingar inom diabetes, cancer och andra sjukdomar, enligt Eli Lillys vd David Ricks.

Flera tidigare vetenskapliga studier hade gett stöd åt amyloidhypotesen, men viss risk finns att det nu kommer att bli svårare att hitta frivilliga till kliniska studier i vilka sådana läkemedel testas. Samtidigt råder ett skriande behov av en fungerande terapeutisk behandling, om än med en aldrig så liten bevisad effekt. Solanezumab är ett skolboksexempel på svårigheterna med att utveckla läkemedel, även med hygglig vetenskaplig backup och enorma summor pengar.

Är plackhypotesen ett blindspår?
Man kan onekligen tala om att det råder något av en likriktning inom läkemedelsutvecklingen för Alzheimers sjukdom där de flesta springer åt samma håll. De första misslyckade studierna att angripa placket skedde 2002 och två andra noterbara studier, 2007 och 2010 misslyckades också. En förklaring till varför flera av de här behandlingarna inte fungerar kanske helt enkelt beror på att det inte är placken i hjärnan som är den viktigaste orsaken till nervdöden i hjärnan. Lillys studie rubbar således en gammal hypotes om placken som boven i dramat.

Blickarna riktas nu mot BACE-hämmare
En av de största kvarvarande förhoppningarna för att lösa Alzheimergåtan vilar på en klass av experimentella läkemedel som kallas BACE-hämmare, som verkar genom att blockera produktionen av beta-amyloid. Eli Lilly och andra bolag, däribland nämnda Biogen och Merck & Co, genomför just nu fas III-studier med sådana läkemedel. Ett annat mål för en tänkbar läkemedelsbehandling är tau-proteinet, som diskuteras allt oftare. Tau bygger upp stödstrukturer i nervcellernas utskott och behövs för transport av vätska och olika ämnen i cellen. Vid Alzheimers sjukdom sätts ett överskott av fosforatomer på tauproteinet. Det leder till att stödjestrukturerna faller ihop i nervcellerna. Detta är alltså ett annat uttryck för sjukdomen, utöver bildandet av beta-amyloid-placken.

Precis som inom utvecklingen av cancerbehandlingar tror många experter att det kommer att vara kombinationer av olika läkemedel, var och en med olika mekanismer, som behövs för att kraftigt sakta ned de negativa effekterna av Alzheimers, eller helt stoppa sjukdomen. Om kombinationsterapier är en möjlig lösning, och vilka verkningsmekanismer som är de mest potenta att kombinera, återstår att se. Säkert är dock att kampen för att lösa gåtan med Alzheimers sjukdom inte tar slut i och med Eli Lillys senaste misslyckande.

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev