Cereno Scientifics läkemedelskandidat mot kardiovaskulära sjukdomar, CS1, har indikerat klinisk nytta i såväl prekliniska studier som i den pågående fas II-studien inom pulmonell arteriell hypertoni (PAH). Fynden understryks av FDAs  godkännande av CS1 för “Compassionate Use” i patienter som har slutfört studien. För att bygga vidare på framgången och stärka sin ledningsgrupp har Cerno nu rekryterat Dr. Rahul Agrawal som Chief Medical Officer och Head of R&D. BioStock kontaktade Dr. Agrawal för att få veta mer om hans nya roll. 

Kardiovaskulära sjukdomar är den vanligaste dödsorsaken globalt, pådrivet av trombotiska komplikationer som stroke och hjärtinfarkt. Tillgängliga behandlingsalternativ för prevention och behandling för sjukdomsgruppen lämnar mycket att önska, och ett stort medicinskt behov kvarstår. Det göteborgsbaserade bioteknikbolaget Cereno Scientific vill fylla detta behov genom att ta fram innovativa och sjukdomsmodifierande behandlingar för såväl vanliga som sällsynta kardiovaskulära sjukdomar. 

Cereno driver tre parallella läkemedelsutvecklingsprogram: CS1, CS014 och CS585. Huvudkandidaten CS1 utvecklas för närvarande i fas II för behandling av den sällsynta kardiovaskulära indikationen pulmonell arteriell hypertoni (PAH). Vid PAH är blodtrycket i artärerna som leder från hjärtat till lungorna högre än normalt, främst på grund av vaskulära förändringar som orsakar högt motstånd för blodet. Det gör att den högra sidan av hjärtat arbetar hårdare är normalt, vilket på sikt kan leda till hjärtsvikt med dödligt utfall. Således är PAH en förödande – och livshotande – sjukdom med betydande negativ inverkan på den drabbades livskvalitet.  

Ett paradigmskifte inom PAH

Med CSI vill bolaget nå ett paradigmskifte inom PAH, vilket kandidaten och dess mångfaldig verkningsmekanism har potential att lyckas med. Kandidaten verkar primärt genom en patologiska omstrukturering av blodkärlen, så kallad “reverse remodelling”. Behandlingskonceptet baseras på epigenetisk modulering, vilket innebär en omstrukturering av kärlen i syfte att vända sjukdomsutvecklingen, minska motståndet i kärlen och sänka blodtrycket i lungartären. 

CS1 är i grunden en reformulering av histondeacetylasinhibitorn (HDACi) valproinsyra (VPA). VPA är, i sin tur, välkänt för sina positiva behandlignseffekter inom epilepsi, medan Cerenos HDAC-hämmande strategi utgör ett nytt behandlingskoncept inom hjärt-kärlområdet. 

Cereno har genomfört omfattande studier avseende de potentiella fördelarna med CS1, eller VPA. Enligt bolaget besitter behandlingskonceptet flera viktiga fördelar utöver sin remodelleringskapacitet, inklusive antifibrotiska, antiinflammatoriska, tryckreducerande och antitrombotiska egenskaper. Samtliga dessa är viktiga faktorer för att kunna tackla PAHs underliggande sjukdomsorsak. Dessutom har CSI påvisat en god säkerhetsprofil i tidigare kliniska studier. Sammantaget besitter CS1 potential att markant förändra behandlingslandskapet för PAH-patienter. 

Positiva resultat från fas II-studien

Förra sommaren presenterade Cereno positiva resultat från ett patientfall inom fas II-studien med CS1. Datan kom från en 51-årig kvinnlig patient som hade haft PAH i tre år och som fick 12 veckors behandling med CS1 utöver hennes befintliga trippelmedicinering. Behandlingen resulterade i ett minskat genomsnittligt lungartärtryck med 30 procent samtidigt som hennes hjärtminutvolym förbättrades med 20 procent. Därtill minskades patientens pulmonella vaskulära resistans (PVR) med nästan 50 procent. 

Enligt Dr. Raymond Benza – huvudprövare för studien och del av Cerenos vetenskapliga råd – kvalificeras dessa resultat till att ha uppnått målet om att normalisera hjärtfunktionen vid PAH. Dessutom förbättrades patientens status från NYHA/WHO funktionsklass II till funktionsklass I vid slutet av behandlingsperioden. Med andra ord var patientens fysiska funktionskapacitet nära normal efter att CS1 adderats till den stabiliserande konventionella trippelterapin. 

Benza kommenterade resultaten på Cerenos kapitalmarknadsdag:  

»Our effect on resistance was much more than what would be expected just with the change in cardiac output. That means that this vessel is actually remodelling, and the resistance is coming down through a change in architecture of the vessel. That is really exciting to me.«

För att mäta behandlingsutfallet har Abotts artärtrycksensor CardioMEMS HF System implanterats i alla patienter som deltar i studien. I oktober genomfördes en datakvalitetskontroll för att verifiera nyttan av CardioMEMS-mätningarna. Granskningen var positiv och stödjer därmed att CS1 har haft en kliniskt meningsfull minskning av lungtrycket hos flera patienter, vilket är i linje med det tidigare presenterade patientfallet. 

Compassionate Use stärker CS1-projektet

Efter att i november 2023 ha mottagit en förfrågan från en av prövarna i den pågående fas II-studien, lämnade Cereno in en ansökan till FDA om utökad tillgång för CS1, även känt som “Compassionate Use”. Ansökan har sedermera beviljats vilket ger läkarna i studien tillstånd att fortsätta administrera CS1 till sina patienter efter genomförd studie. Tillståndet gäller de fall då läkaren bedömer att fortsatt behandling med CS1 vore medicinskt gynnsamt samt att patienten själv vill fortsätta behandlingen.

Expanded Access-programmet (EAP) möjliggör för Cereno att samla in ytterligare dokumentation kring användandet av CS1 i PAH-patienter i tillägg till den data som erhålls genom den pågående fas II-studien. Denna extra information kommer att underlätta kommande diskussioner med regulatoriska myndigheter och ytterligare stödja en optimal utformning av en pivotal fas IIb/III-studie med CS1.

Cerenos nya CMO och Head of R&D

Då fas II-studien fortskrider enligt plan, och förväntas slutföras under Q3 i år, har Cereno valt att stärka organisationen för att säkerställa att man har rätt kompetens och expertis inför kommande utvecklingssteg med såväl CS1 som med läkemedelskandidaten CS014 som snart går in i klinik. Bolaget har gjort flera förändringar i ledningen, nu senast genom additionen av Dr Rahul Agrawal som CMO och Head of R&D. Dr Agrawal har omfattande erfarenhet inom det kardiovaskulära sjukdomsfältet, inklusive ledning och/eller utformning av närmare 30 kliniska studier som sammantaget har inkluderat över 200 000 patienter. Han förväntas spela en viktig roll i den fortsatta utvecklingen av CS1, liksom bolagets resterande portfölj.

BioStock har pratat med Dr Rahul Agrawal kring hans nya roll.

Dr Agrawal, why are you a good fit for Cereno Scientific and what compelled you to accept the position?

– Cereno is on a very exciting journey and working in fields of high unmet medical need. The vision of Cereno resonates with me and I feel that my previous experience could help in bringing Cereno to the next step. The speed at which Cereno has developed from pre-clinical, to investigating compounds in patients, is very inspiring and it is apparent that Cereno is on the cusp of making an important difference in patients’ lives.

In previous roles, you have been involved in the development and commercialisation of PAH drugs. Given such experience, could you tell us how CS1 fits into the current PAH treatment landscape?

– While a lot has been happening in the PAH field, most of the drugs have addressed vasodilation. I believe that CS1 with its cardiovascular remodelling properties is unique here and could be very complimentary to other drugs already in use as it will offer a possibility to impact the disease underlying pathophysiology in contrast to the currently available drugs.

What is your strategy for advancing the development of CS1 into a pivotal clinical study?

– We will carefully evaluate the results of the ongoing study with its unique aspects. We are continuously obtaining haemodynamic parameters with the Cardio-MEMS HF System from Abbott; we are using imaging techniques like MRI and Echo to document signs of remodelling. With this information we are in a remarkable position to document the benefits obtained from CS1 in patients suffering from PAH.

Could you tell us more about why the FDA’s Expanded Access, or “Compassionate Use,” is so important?

– As you know Expanded Access, also called “Compassionate Use,” provides a pathway for patients to gain access to investigational drugs. What this means is, first and foremost, that if the investigators and patients feel the drug is doing them good, they would like to continue using it and under this Expanded Access Program they are allowed by regulatory authorities to continue using CS1. We are getting encouraging feedback here, with investigators indicating that close to two-thirds of the patients, having completed the study or are currently on therapy, have been judged to be applicable for continued access to CS1 following study completion. Further, it gives us an opportunity to obtain “Real-World Data,” of the usage of CS1 in these patients with PAH disease which will help further inform the design of our phase IIb/III pivotal study with CS1.

Dr Benza talks about structural remodelling in PAH patients. What does that mean exactly?

– Dr Benza is referring to the fact that there are publications showing that in PAH, there is an upregulation of HDAC, which contributes to pathological changes in the pulmonary vasculature. We believe that inhibition of the HDAC pathway could alleviate pulmonary arterial remodelling and therewith PAH. We believe with CS1 we are targeting the underlying pathophysiological mechanism of this rare debilitating disease.

Is this a feature that can be translated to other CVD indications?

– Structural remodelling does play a role in other CV and pulmonary diseases; we will explore various possibilities as we can gain further insights into the effects of CS1.

In your capacity as Head of R&D, what goals have you set for Cereno beyond the CS1 project?

– Besides CS1 we have two other compounds with promising properties which we are developing further; CS014 being developed as a future treatment to effectively prevent thrombosis without increasing the risk of bleeding. CS585 has not yet been assigned a specific indication for clinical development as evaluation in the preclinical programme is still ongoing. However, so far CS585 has shown exciting data in prevention of thrombosis without increasing the risk of bleeding which was recently published in the top peer review journal Blood. We at Cereno have shown that we can develop drugs and bring them into the clinical stage with a very focused strategy and approach, and we are always on the lookout for other promising compounds that fit with our skill set.

Finally, Dr Björn Dahlöf previously filled the roles of both CMO, CSO and Head of Clinical Development at Cereno, and he will now put all his efforts in the CSO role. How will the two of you work together?

– Dr Björn Dahlöf, who with Sten R Sörensen, our CEO, has been instrumental in bringing Cereno this far, and I complement each other very well and I will be working closely with Björn and Sten in leading Cereno to the next step on our exciting journey.

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev