En av Annexin Pharmaceuticals viktigare händelser det senaste är att ha framgångsrikt skapat ett konjugat av läkemedelskandidaten ANXV. Genom att binda kandidaten till ett cellgift, är målet att på sikt kunna erbjuda en cancerbehandling med en ny verkningsmekanism där det idag saknas effektiva behandlingar. BioStock kontaktade bolagets CSO/CMO och medgrundare Anna Frostegård för att få veta mer om betydelsen av detta samt planerna framöver.

Annexin Pharmaceuticals riktar sin kandidat ANXV – en till 99,5 procent identisk variant av det kroppsegna proteinet Annexin A5 – mot två fokusområden. Det primära fokusområdet är ögonsjukdomen retinal venocklusion, RVO. Bolaget bedriver för närvarande två RVO-studier; en klinisk fas II-studie i USA, samt en imagingstudie i Nederländerna. Man har även sedan årsskiftet positionerat kandidaten mot cancer efter att många oberoende forskare publicerat inom området bland annat i Nature Communications, och pekat på att Annexin A5 kan ha cancerdödande effekter.

Annexin A5 – ett flertal verkningsmekanismer i cancer

Bakgrunden till dessa cancerdödande effekter är att Annexin A5 binder till ett fettämne, som förekommer i stor omfattning på många cancercellers yta – nämligen fosfatidylserin (phosphatidylserine, PS). Genom att blockera PS med Annexin A5 får cancercellerna det svårare att undgå immunsystemets attacker.

Ett annat sätt som Annexin A5 kan verka vid cancerbehandling, och mer oberoende av immunsystemet, är genom att konjugeras, dvs kopplas ihop kemiskt, med exempelvis cellgifter. På detta sätt kan proteinet hjälpa cellgifterna att transporteras direkt in i cancercellerna och på så sätt få ett ökat upptag av cellgiftet, vilket dels kan öka effekten inuti cellen, dels minska kända biverkningar genom att minska upptag i friska celler i andra delar av kroppen.

Framgångsrikt skapat ett konjugat

Det är på den senare punkten som Annexin vid månadsskiftet meddelade att man gjort framsteg. Bolaget har i sin prekliniska forskning lyckats konjugera ANXV med ett cellgift, vilket därmed bildar en ny molekyl. Både cellgiftet och ANXV testades enskilt i cellsystem utanför kroppen, inklusive en cancercell från en person med trippelnegativ bröstcancer, en erkänt svårbehandlad form av bröstcancer. Var för sig hade varken cellgiftet eller ANXV någon effekt på cancercellerna, men den gemensamma molekylen lyckades döda cancerceller.

CMO/CSO berättar mer

BioStock kontaktade Annexins CMO/CSO och medgrundare Anna Frostegård, som berättade mer om framgången inom cancersatsningen.

ANXV-konjugatet kunde alltså döda en svårbehandlad cancercell från en patient med trippelnegativ bröstcancer. Hur viktig är denna upptäckt?

– Ett konjugerat läkemedel innehåller oftast en antikropp, som känner igen en proteinreceptor uttryckt på cancercellytan, i t.ex.  en bröstcancer, och en annan molekyl som stoppar cancertillväxt eller skadar DNA. Anticancerkonjugat är ett dynamiskt, väldigt lovande område som har sett över 15 FDA-godkända läkemedel.

– I vårt fall använder vi ANXV, ett protein som känner igen en lipid, ett fettämne, som kallas fosfatidylserin (PS), vanligtvis överexponerad på cancercellytan. Vi har framgångsrikt konjugerat en mycket giftig molekyl till ANXV. Den giftiga molekylen kan inte administreras av sig själv, eftersom den är för giftig och kan inte skilja mellan cancer och friska celler. Som vi hade hoppats, har vi också observerat att vårt ANXV-konjugat kommit in i dessa cancerceller, vilket är mycket viktigt för framgång eftersom denna cytotoxiska molekyl förväntas döda cancerceller när den klyvs från ANXV inuti cellen.

– Om vi tittar specifikt på trippelnegativ bröstcancer, så är den ofta mycket svårbehandlad. Genom våra experiment visar vi att en PS-exponerande typ av cancercell effektivt kan dödas av vårt ANXV-konjugat. Jag anser att detta är ett mycket viktigt första steg framåt för att förverkliga potentialen hos ANXV-konjugat i anti-cancerbehandling. Jag säger konjugat eftersom vi förväntar oss att metoden vi använde nu kommer att fungera för att koppla andra molekyler till ANXV, vilket öppnar en plattforms möjlighet för ANXV.

– Viktigt är att vi ser en bred potential i ANXV-konjugatprogrammet eftersom PS-externalisering inte verkar vara begränsad till en eller bara några få cancertyper – vilket ofta är fallet för de antikroppsbaserade konjugat som finns idag. Således gör potentialen för ANXV-konjugat att behandla cancer mycket bredare än de vanliga antikroppsbaserade konjugaten.

Med bakgrund av detta – hur resonerar ni kring vilka cancerindikationer ni kan komma att rikta in er på framöver?

– Våra försök i trippelnegativa bröstcancerceller är ett första exempel på en möjlig indikation men det betyder inte nödvändigtvis att vi kommer att starta eller begränsa oss till denna cancertyp framöver. Till exempel finns det publicerade data som visar att cancerceller från äggstockar eller i huvud och hals-tumörer ofta exponerar PS. Vi är optimistiska kring att hitta ett sätt att identifiera patienter med cancer som exponerar PS för att kunna göra ett urval inför kommande studier.

Vad blir det nästa steget inom onkologiområdet?

– Med den data som vi har genererat in vitro är nästa steg i ANXV-konjugatutvecklingen att undersöka dess förmåga att döda tumörer i djurmodeller. Vi kommer också att undersöka dess toxicitets- och tolerabilitetsprofil i en förstudie innan vi kan bedöma om motiveringen att gå vidare till patienter är tillräckligt stark. Det kommer att ta tid och investeringar att producera konjugatet för humant bruk och att utföra detaljerade toxikologiska tester. Parallellt kommer vi att undersöka intresset för partnerskap för detta program.

Hur ser konkurrensen ut för utveckling av varianter av det kroppsegna proteinet Annexin A5? Vad innebär det för er positionering på marknaden?

– Vi känner till ett till företag baserat i Kina som utvecklar ett, såvitt vi förstår, mycket liknande Annexin A5-protein för behandling av blodförgiftning och de är enligt uppgift också i patientstudier. Vi känner inte till några företag som arbetar med Annexin A5-konjugat. Vi tror att vi har unik kunskap, data och patent för att vara ett globalt ledande företag inom detta område under lång tid framöver.

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev