Karolinska Developments portföljbolag Aprea Therapeutics presenterade nyligen data i den franska fas Ib/II-studien med eprenetapopt och azacitidin för behandling av två ovanliga cancersjukdomar. Resultaten är i linje med tidigare data och innebär att Aprea passerar ytterligare en milstolpe i utvecklingsprocessen. BioStock kontaktade Karolinska Developments nytillträdda CSO John Öhd för en kommentar.

Karolinska Developments (KD) portföljbolag Aprea Therapeutics har meddelat slutgiltiga resultat för en fas Ib/II-studie med läkemedelskandidaten eprenetapopt, tidigare känd som APR-246, i kombination med azacitidin i myelodysplastiskt syndrom (MDS) och akut myeloisk leukemi (AML).

De lovande topline-data som presenterades i december 2019, har därmed bekräftats i och med de slutgiltiga resultaten från den franska delen av studien som finansierats av Group Francophone des Myélodysplasies (GFM).

Eprenetapopt återuppväcker p53

Det kroppsegna p53-proteinet hämmar tumörtillväxt, men i cirka hälften av alla mänskliga tumörer har proteinet muterat vilket ofta leder till läkemedelsresistens och dålig generell överlevnad. Apreas ledande läkemedelskandidat eprenetapopt, har visat sig kunna återaktivera muterat p53-protein och därigenom orsaka celldöd hos många cancerceller.

Kandidaten har nu prövats i en kombinationsstudie med azacitidine, en kemoterapi som godkändes av FDA 2004 för behandling av MDS. I januari i år utfärdade myndigheten även Breakthrough Therapy Designation-status till kombinationsbehandlingen, en status som innebär fördelar som en tätare kontakt, mer vägledning och stöd på seniornivå från FDA för att underlätta ett kommande marknadsgodkännande. Läs mer.

Tidigare har FDA tilldelat eprenetapopt både snabbspårsstatus och särläkemedelsstatus, det sistnämna har även europeiska EMA tilldelat kandidaten för de aktuella indikationerna.

Fas Ib/II-studien uppnådde det primära målet

Det primära målet för studien var behandlingens effekt, avseenden total respons (ORR).  ORR uppgick till 75 procent och komplett respons (CR) uppmättes till 57 procent. Medianen för den totala överlevnaden (OS) var 12,1 månader efter en medianuppföljningstid på 9,7 månader.

Behandlingen omfattade fyra dagars daglig intravenös dos av eprenetapopt, följt av azacitidin under sju dagar i en 28-dagarscykel. För patienter som behandlades under tre eller fler cykler, uppmättes median-OS till 13,7 månader jämfört med 2,8 månader för patienter som erhöll behandling under färre än tre cykler.

Studieresultatet visar att kombinationsbehandlingen ger en väsentligt högre ORR/CR jämfört med historiska data för azacitidin som monoterapi för patienter med MDS och AML.

Fas III fullrekryterad

I början av juni meddelade Aprea att man slutfört rekryteringen in den pågående registreringsgrundande fas III-studien med eprenetapopt och azacitidin i MDS och AML. Topline-data förväntas under slutet av 2020 och ansökan om godkännande väntas kunna inlämnas under 2021 till de europeiska och amerikanska myndigheterna.

En terapeutisk plattform för fler indikationer

Den pågående fas III-studien är också inriktad mot MDS och AML, men KD och Aprea ser en potential att kunna utveckla sin läkemedelskandidat mot fler indikationer.

Den specifika målsökningen av muterat p53 utgör en potentiell terapeutisk plattform eftersom det är en återkommande aktör och markör för svårartade manifestationer i många tumörformer.

År 2018 godkände FDA för första gången ett cancerpreparat över multipla tumörformer med en gemensam markör. MSDs läkemedel Keytruda godkändes för behandling av tumörer som uppvisar s.k. mikrosatellitinstabilitet, ett fenomen som återfinns i flera cancersjukdomar.

Referensaffärer ger potential

Eprenetapopt har således potential att kunna användas i flera olika cancerformer eftersom mutationer i p53 förekommer i cirka 50 procent av alla diagnosticerade cancerfall.

Aprea förbereder även en studie i Non-Hodgkins lymfom, samt en studie i solida tumörer i kombination med anti-PD1-terapi. Dessutom planerar Aprea för nästa generations orala p53-återaktiverare.

Sedan i oktober 2019 är Aprea noterat på Nasdaq Global Select Market i USA med ett aktuellt börsvärde på cirka 700 miljoner USD. Marknaden prisar således in en stor potential i bolaget, med några av den senaste tidens licens- och företagsaffärer i området som referens.

I augusti 2016 slöt amerikanska MEI Pharma och schweiziska Helsinn avtal om utveckling av läkemedelskandidaten pracinostat för behandling av AML och MDS. Avtalet är värt 469 miljoner USD om alla kriterier blir uppfyllda. I början av 2017 annonserade de amerikanska bolagen Calithera och Incyte ett samarbete om kandidaten CB-1158 för behandling av bl.a. AML. Avtalet innebär potentiella milstolpsbetalningar om 483 miljoner USD.

Dessa licensaffärer låg i en tidigare utvecklingsfas och erbjöd heller inte samma bredd och möjlighet att selektera patienter som Apreas kandidat har uppvisat.

Ytterligare affär genomfördes när irländska Jazz Pharmaceuticals förvärvade amerikanska Celator i maj 2016, en transaktion som värderades till 1,5 miljarder USD. Celator har utvecklat läkemedlet Vyxeos mot MDS och AML och det godkändes av FDA i augusti 2017.

CSO kommenterar studieresultaten

John Öhd, CSO Karolinska Development

I juni tillträdde John Öhd sin tjänst som KDs nya CSO. Med sin långa och breda erfarenhet från forsknings- och utvecklingsarbete i organisationer som exempelvis AstraZeneca, Shire och Medivir kommer John att stärka KDs vetenskapliga och medicinska kompetens i arbetet med att utvärdera portföljbolagen och nya potentiella investeringar. Tjänsten som CSO på KD kommer John att dela med vd-skapet för portföljbolaget Modus, där han tidigare hade rollen som CMO.

BioStock kontaktade John för en kommentar kring Apreas studieresultat.

John, vad betyder studieresultaten för Karolinska Development?

– Resultaten från den fransk-ledda studien är mycket viktiga för KD både eftersom vi varit långvariga finansiärer utan att rubbas i tilltron för detta koncept och eftersom Aprea i nuläget representerar en stor värdepotential för oss. Data visar på en bibehållen effektnivå på ORR och CR i linje med de tidigare rapporterade preliminära data. CR är även det primära effektmåttet som används i den pågående randomiserade fas III-studien i MDS och då är det betryggande att se att dessa data från de orandomiserade studierna även fortsättningsvis är uppmuntrande.

Avslutningsvis, det verkar vara mer på gång i Aprea än den pågående fas III-studien, kan du berätta något mer om det?

– Det pågår en studie där eprenetapopt och azacitidin ges som underhållsbehandling till MDS/AML-patienter som genomgått benmärgstransplantation (BMT). Benmärgstransplantation är den enda botande behandlingen för MDS/AML-patienter, med en årlig relaps-fri överlevnad på ca 30%. Om APR-246 skulle kunna förbättra den relaps-fria överlevnaden efter BMT finns alltså potential för att behandlingen kan hjälpa patienter med p53 mutation både före och efter BMT.

– Bredden på den terapiplattform som Aprea förfogar över genom sin unika kompetens och läkemedelskandidater kommer också att prövas i solida cancerformer i planerade studier som avser kombinera immun-onkologiska verkningsmekanismer med APR-246, vilket vi tycker är mycket lovvärt och spännande. Dessutom utgör den orala motsvarigheten till eprenetapopt, APR-548 en mycket intressant fortsättning på Apreas terapikoncept även om den fortfarande är i preklinisk fas.

Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev