BioStock följer idag upp förra årets djupanalys av bioteknikbolaget Idogen, vars innovativa teknologiplattform för cellterapi har potential att omdefiniera behandlingen inom flera sjukdomsområden. Sedan vårens analysuppdatering (Läs mer) har Idogen haft en intensiv period med förskjutna tidslinjer, särläkemedelsstatus i USA, positivt patentbesked i Kanada, introduktion av ett tredje projekt inom autoimmuna sjukdomar och bara förra veckan annonserades en företrädesemission. Sammantaget bedömer BioStock att Idogen signalerar stor potential på lång sikt.

Idogen är ett bioteknikbolag som under parollen När immunsystemet blivit din fiende” utvecklar tolerogena cellterapier med syfte att revolutionera behandlingen av sjukdomar där kroppens immunförsvar inte fungerar som det ska och det medicinska behovet är stort.  Med små justeringar kan Idogens teknologi anpassas till olika sjukdomstillstånd.

Klicka för större bild.

Tolerogena cellterapier nyckeln till svårbehandlade patientgrupper
Behandlingen kallas tolerogen eftersom den går ut på att lära immunförsvaret att tolerera ett utvalt sjukdomsframkallande, eller immunaktiverande, antigen. Celler från patientens eget blod ”omprogrammeras” för att motverka en skadlig immunreaktion. Målet är att lära immunförsvaret att skydda kroppen samtidigt som den fortsätter bekämpa angrepp från t.ex. virus, bakterier och tumörer. Genom att utnyttja kroppens egna celler istället för att tillföra kemiska substanser vill Idogen förbättra behandlingarna för patienter med allvarliga kroniska sjukdomar.

Idogens behandlingsmetod bygger på s.k. dendritiska celler, en typ av vita blodkroppar som styr hur andra immunceller känner igen vad som är kroppseget och vad som är främmande. När kroppen utsätts för bakterier eller virus aktiverar de dendritiska cellerna immunförsvaret samt ser till att immunförsvaret inte attackerar den egna kroppen. Med Idogens behandlingsteknik tas celler från patientens blod som sedan utvecklas till tolerogena celler i en produktionslokal och därefter återförs till patienten. De återinförda dendritcellerna kan sedan motverka en skadlig immunreaktion.

Idag har Idogen tre projekt i sin pipeline: IDO 8 mot inhiberande antikroppar vid hemofili A, IDO T vid njurtransplantation och IDO AID inom autoimmuna sjukdomar.

IDO 8 återställer behandlingseffekt hos svårt sjuka hemofilipatienter
Personer med hemofili A, eller blödarsjuka, saknar förmåga att producera koagulationsfaktor VIII, vilket leder till att blodet inte levrar sig. Om tillståndet inte behandlas kan det vara livshotande. Standardbehandlingen går ut på att tillföra faktor VIII-koncentrat (FVIII), men omkring 30 procent av hemofili A-patienterna utvecklar inhiberande antikroppar mot standardbehandlingen. Det innebär att man inte längre uppnår någon behandlingseffekt, vilket kan leda till svårkontrollerade blödningar. IDO 8 utvecklas för just denna patientgrupp och syftar till att bekämpa antikropparna och återskapa effekten av standardbehandlingen.

När FVIII tappat sin effekt görs frekventa injektioner med FVIII under en längre period, inte sällan 1-2 år, för att försöka inducera ny tolerans. En sådan process är mycket kostsam och hos en knapp tredjedel av patienterna kvarstår antikropparna trots ansträngningen och man saknar möjlighet att förebygga blödning hos patienterna. Därmed skulle IDO 8 kunna leda till lägre kostnader för vården och högre livskvalitet för de drabbade patienterna.

Justerade tidslinjer – klinisk entré 2020
IDO 8 är bolagets längst framskridna projekt och man planerar att inleda den första kliniska studien under Q1 2020. Detta är en justering från den initiala tidsplanen där man ämnade gå in i klinisk fas i slutet av 2018. Tidslinjerna uppdaterades i april efter att bolaget fastställt att utvecklingen av en solid process för att ta fram dendritceller var mer tidskrävande än förutspått. De reviderade tidslinjerna tillåter bolaget att utveckla konceptet för att säkerställa en cellpopulation med högt utbyte och långvarig effekt samt möjlighet att överföra cellprocessen till ett slutet produktionssystem i enlighet med internationell GMP-standard (Good Manufacturing Practice). Man avser säkra en robust och reproducerbar tillverkning för att maximera förutsättningar för positiva utfall i framtida kliniska studier.

Steven Glazer, CMO Idogen

Steven Glazer, CMO Idogen.

En het marknad med behandlingar i miljonklassen
Idag behandlas patienter som utvecklat antikroppar ofta genom täta injektioner av FVIII under lång tid för att om möjligt återställa toleransen för FVIII. En sådan behandlingsregim är både resurskrävande för vården, då behandlingen ges på sjukhus, och kan kosta så mycket som 3–8 Mkr per patient och år. Dessutom svarar enbart två tredjedelar av patienterna på behandlingen.

Det kliniska behovet av nya metoder är därmed betydande och intresset för nya behandlingar är stort. Få har väl kunnat undgå den schweiziska läkemedelsjätten Roches nytillskott Hemlibra (emicizumab) som numera är godkänt både i Europa och USA, med en pågående process om utökat indikation i USA. Analytiker har tillskrivit Hemlibra blockbuster-potential och uppskattar att försäljningen, givet sin prislapp på cirka 4 Mkr per patient och år, kan uppgå till flera miljarder kronor årligen.

I en tidigare intervju med BioStock berättade Idogens CMO, Steven Glazer, att Hemlibra används för hemofili A-patienter som inte kan behandlas med den mest effektiva och säkra behandlingen –standardbehandling med FVIII.  Vad som skiljer sig från Idogens kandidat IDO 8 är att den senare syftar till att omprogrammera patienternas celler så att patienten återigen kan behandlas med FVIII, medan Hemlibra-behandlingen ersätter standardbehandling med FVIII. Glazer menar därmed att Hemlibra och IDO 8 har olika användningsområden och att det finns gott om rum för dem båda på marknaden, då de till och med kan tänkas användas som komplement.

Dubbel särläkemedelsstatus på de två viktigaste marknaderna
Redan 2017 beviljades IDO 8 särläkemedelsstatus (orphan drug designation) av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. Statusen medför flera fördelar, såsom justerade krav på omfattningen av kommande kliniska studier, stöd från myndigheter under den fortsatta läkemedelsutvecklingen, reducerade regulatoriska avgifter och tio års marknadsexklusivitet efter lansering i Europa. I september kunde Idogen meddela att den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har beviljat IDO 8 samma status i USA. Beskedet kommer med fördelar motsvarande de bolaget redan kunnat tillskriva sig i Europa samt sju års marknadsexklusivitet efter lansering i USA.

”Särläkemedelsstatusen […] underlättar den vidare utvecklingen och potentiella kommersialiseringen av vår cellterapi, vilken riktar sig mot en väldefinierad grupp blödarsjuka patienter som är i stort behov av förbättrad behandling”, kommenterade Idogens vd Lars Hedbys i ett pressmeddelande.

IDO T för säkrare utfall vid organtransplantation
Idogens andra projekt, IDO T, utvecklas för att förhindra bortstötning av transplanterade njurar och därigenom öka transplantatöverlevnaden. Idén är att lära immunförsvaret att känna igen och tolerera det transplanterade organet så att det inte attackeras. På så sätt hoppas man kunna minska behovet av livslång, immunsuppressiv behandling som medför negativa konsekvenser förknippade med ett nedsatt immunförsvar. Prekliniska proof-of-concept-data för IDO T förväntas under Q4 2018.

IDO T förväntas sedan gå in i klinisk fas I i slutet av 2020. Initialt var tanken att starta den kliniska fasen för IDO T redan 2019, men utvecklingsarbetet kommer att förskjutas eftersom den ovannämnda optimeringsprocessen för IDO 8 förväntas kunna överföras till företagets andra cellterapiprojekt.

Idogens projektplan för IDO AID. Klicka för större bild.

Stabilare immunförsvar vid autoimmun sjukdom med IDO AID
I augusti meddelade Idogen att bolaget beslutat att utöka sin projektportfölj med ett tredje terapiområde – autoimmuna sjukdomar. Detta är egentligen ingen överraskning då bolaget tidigare signalerat ett intresse för sjukdomsområdet som är ett samlingsbegrepp för situationer där kroppens immunförsvar angriper kroppsegna proteiner eller antigener. Autoimmuna sjukdomar inkluderar allt från typ 1-diabetes och MS (multipel skleros) till betydligt mer sällsynta sjukdomar.

Patienter med autoimmuna sjukdomar behandlas ofta under långa perioder med immunsuppressiva läkemedel, vilket sällan är effektivt mot sjukdomens bakomliggande orsaker och dessutom kan leda till allvarliga biverkningar. Idogen vill använda bolagets teknologi för att omprogrammera immunförsvaret och därigenom undvika angrepp av den egna kroppen. Målbilden är att utveckla en behandling som genom en kortvarig behandlingsregim minskar behovet av immunhämmare. I bolagets nyligen publicerade Q3-rapport kommenterade vd Lars Hedbys satsningen:

”Behandlingen av autoimmuna sjukdomar sker ofta under långa perioder med läkemedel som kraftigt trycker ner immunförsvaret. Under dessa förutsättningar bli patienter som behandlas med immunhämmande läkemedel extra känsliga för infektioner och immunhämmande läkemedel kan även orsaka cancer. Med dessa oönskade biverkningar är det medicinska behovet av förbättrade terapier stort. Idogens tolerogena cellterapier har som mål att genom en kort behandling stänga av eller kraftigt minska sjukdomsprocesserna och därmed drastiskt minska behovet av immunhämmande läkemedel.”

För projektet, som går under namnet IDO AID, utvärderar Idogens forskningsavdelning för närvarande potentialen inom ett antal sällsynta autoimmuna sjukdomar med stort medicinskt behov och potential för särläkemedelsstatus inför ett kommande val av fokusindikation. Bolaget har tidigare kommunicerat att två av de indikationer som utvärderas är pemfigus vulgaris och mystenia gravis, men att det även finns fler.

Positiva in vivo-resultat för proof-of-concept har redan genererats. Proof-of-principle-data från en preklinisk försöksmodell relevant för en autoimmun sjukdom förväntas kunna presenteras inom kort.

Kanadensiskt patent för IDO vid autoimmuna sjukdomar och transplantation
Under hösten har Idogen dessutom kunnat meddela att man tagit ett viktigt steg framåt avseende sin IP-portfölj då det kanadensiska patentverket (Canadian Intellectual Property Office, ”CIPO”) kommit med en ”Notice of Allowance”. Det positiva beskedet innebär att CIPO avser bevilja bolagets ansökan som avser Idogens andra patentfamilj som omfattar bolagets teknologi för induktion av IDO vid behandling av autoimmuna sjukdomar och avstötning i samband med transplantation – och alltså omfattar både IDO T och IDO AID. Patent från samma patentfamilj beviljades i USA, Europa och Japan under 2017 och det kanadensiska patentet kommer vara giltigt t.o.m. 2031. Beskedet innebär ett stärkt skydd för Idogens tolerogena cellterapi får på en nyckelmarknad.

Lars Hedbys, vd Idogen.

”Det här patentet ger ett mycket viktigt skydd för vår tolerogena cellterapi i Kanada, den tionde största läkemedelsmarknaden i världen och ett viktigt land för innovativa behandlingar som till exempel vår egen behandling. Patentfamiljen omfattar viktiga delar i vår teknologi tillsammans med dess användning och produkter”, kommenterade vd Lars Hedbys i ett pressmeddelande.

”Det här patentet ger ett mycket viktigt skydd för vår tolerogena cellterapi i Kanada, den tionde största läkemedelsmarknaden i världen och ett viktigt land för innovativa behandlingar som till exempel vår egen behandling. Patentfamiljen omfattar viktiga delar i vår teknologi tillsammans med dess användning och produkter”, kommenterade vd Lars Hedbys i ett pressmeddelande.

Planerar kapitaltillskott via emission
Nyligen offentliggjorde Idogen sina planer på att genomföra en företrädesemission av aktier som vid full teckning skulle tillföra bolaget 60,6 Mkr före emissionskostnader. Emissionen är, via tecknings- och garantiåtaganden, säkerställd upp till 80 procent av det totala emissionsbeloppet. Det garanterade beloppet skulle räcka för att finansiera bolagets verksamhet till april 2020 medan en fulltecknad emission täcker kostnaderna fram till halvårsskiftet 2020.

Motsvarande 13 Mkr av emissionsbeloppet består av så kallade toppgarantier av nya långsiktiga investerare, som jämfört med s.k. bottengaranter har företräde i det fall emissionen inte fulltecknas. Även ledningen och styrelsen deltar i emissionen.

Enligt bolaget är planen att fördela nettolikviden – som uppgår till 48,5 Mkr vid fullteckning och 37,5 Mkr vid 80 procent – på följande ändamål:

  • Processutveckling IDO 8; 30-35%
  • Uppskalning av produktion (säkerställa full skala enligt GMP); 15-20%
  • Prekliniska studier IDO T; 5-10%
  • Prekliniska studier IDO AID; 5-10%
  • Övrigt (bolagsledning, administration, patent, affärsutveckling etc.); 25-30%

Företrädesemissionen förutsätter godkännande vid extra bolagsstämma den 5 november 2018. Maximal utspädning för befintliga ägare är 62,5 procent. Den tilltänkta teckningsperioden löper mellan 20 november och 5 december 2018.

Bolagets likvida medel per den 30 september uppgick till 23,7 Mkr, vilket bedöms täcka verksamhetens utgifter till april 2019. Idogen har dessutom ett befintligt teckningsoptionsprogram (TO) som löper ut våren 2019 med en kurs på 6 kronor, vilken inte kan förväntas ge något större kapitaltillskott givet aktuell aktiekurs. Ett motsvarande TO-program löpte ut i våras och tillförde då bolaget omkring 20 000 kronor.

Substansiellt EU-bidrag via Horizon 2020
I maj 2017 offentliggjordes att Idogen tilldelas ett anslag om 2,9 MEUR från EU:s ramprogram för forskning och innovation – Horizon 2020 – som avser delfinansiera utvecklingen av IDO 8. I januari 2018 betalade EU ut den första delen om 1,2 MEUR. Återstående 1,7 MEUR förväntas under de kommande 24 månaderna, varav majoriteten väntas utbetalas när IDO 8 närmar sig klinik. Bidraget antas även kunna finansiera en stor del av uppskalning, säkerhetsstudier och förberedelser av den första kliniska studien.

Listbyte 2019 ett steg på vägen
I samband med beskedet om den aktuella emissionen offentliggjorde Idogen även att styrelsen beslutat om att förbereda ett listbyte från Spotlight Stock Market till Nasdaq First North under inledningen av 2019. Anledningen är att ett listbyte skulle stärka bolagets attraktionskraft och underlätta för internationella investerare. Det aktuella listbytet är det första steget mot målet att lista bolagets aktie på Nasdaq First North Premier så snart reglerna för detta är uppfyllda.

Analyskommentar

Det senaste halvåret har varit händelserikt för Idogen. Kort efter BioStocks förra analysuppdatering kom beskedet om senareläggning av tidsplanen för utvecklingen av huvudkandidaten IDO 8, och därmed även bolagets andra projekt, IDO T. Vid nyheten låg aktiekursen en bit över 4kr/aktie men har sedan dess snarare legat runt 3kr/aktie för att sedan falla ytterligare 30 procent på emissionsbeskedet till omkring 2kr/aktie.

Det är naturligt att marknaden reagerar negativt på förskjutna tidslinjer då det signalerar att det kan dröja innan man kan kapitalisera på sin investering, vilket inte alla investerare vill vänta på. Ansträngningarna för att verifiera och optimera tillverkningsprocessen är avgörande för projektets framtid och innebär en viss risk. Detsamma gäller det planerade säkerhetspaketet som också innebär vissa risker, men dessa torde vara relativt låga eftersom Idogens terapier baseras på kroppens egna celler. Tålamod kan dock ge god avkastning om optimeringsprocessen blir framgångsrik.

Att marknaden reagerade negativt på emissionsbeskedet var också väntat. Med tanke på att bolagets kassa per den sist september var 27,3 Mkr, vilket skulle kunna täcka bolagets kostnader en bra bit in på 2019, kom dock beskedet i sig något tidigare än väntat. Det kan dock vara strategiskt fördelaktigt eftersom marknaden inte hunnit prisa in en minskande kassa. Det kan även visa sig betydelsefullt att genomföra emissionen nu med tanke på rådande marknadsklimat, som spås bli än mer volatilt framöver. Vad som är mest intressant med emissionen är ändå de s.k. toppgaranterna som har ett uppenbart intresse av att investera långsiktigt i Idogen. Vad som menas med långsiktighet kan naturligtvis diskuteras, men täcker troligtvis perioden fram till kliniska resultat och en tidshorisont omkring minst 3 år. Det betyder att man har stort förtroende för bolaget, dess teknik och projekt.

Det finns en tydlig plan för hur emissionslikviden ska allokeras, vilket tyder på att finansieringen är väl genomtänkt. Beloppet ska ta bolaget en bit in i 2020, till april vid 80 procents teckning och till halvårsskiftet vid fullteckning. Det innebär att en icke-fulltecknad emission kan påverka tidslinjerna för att inleda kliniska prövningar för IDO T, vilka i dagsläget är planerade till slutet av 2020.

Särläkemedelsstatusen både i USA och Europa för IDO 8 har stor betydelse, både för projektets förutsättningar men även vid ett eventuellt marknadsinträde. På vägen dit medför särläkemedelsstatusen nedskrivna krav på de kliniska studierna, vetenskaplig rådgivning från läkemedelsmyndigheterna inklusive utformning av studiedesign samt lägre regulatoriska avgifter. Detta förbättrar förutsättningarna att genomförda studier lever upp till myndigheternas förväntningar och krav vid framtida ansökan om marknadsgodkännande.

Väl på marknaden innebär särläkemedelsstatusen en marknadsföringsexklusivitet under 7 år i USA och 10 år i Europa efter marknadsintroduktion, vilket medför att liknande mediciner för behandling av samma sjukdom inte får introduceras under perioden om de inte tillför ytterligare värde. Statusen möjliggör även en högre prissättning, då det är en parameter som myndigheter och försäkringsbolag tar hänsyn till vid subventionsbeslut.

Idogen har genomfört en kartläggning av den amerikanska marknaden för IDO 8 och estimerar en miljardpotential. Estimatet kan bedömas trovärdigt med tanke på sjukdomens allvarlighetsgrad och den höga prissättningen av hemofili-terapier, inte minst Hemlibra. En hög prissättning är också motiverat av att cellterapier medför en kostsam tillverkningsprocess. Ett högt pris kan vägas upp av långvarig behandlingseffekt vilket Idogen siktar på i samtliga projekt.

Höga prisnivåer ställer krav på nya betalningsmodeller (läs mer) vilket Idogen har signalerat att man är införstådd med. Bolaget har öppnat för alternativ såsom pay-for-performance-modeller där behandlingseffekten följs upp med jämna mellanrum och betalning enbart utfaller vid goda resultat. En sådan modell innebär en riskdelning mellan bolaget och betalaren (landstinget i Sverige) som kommer att vara attraktivt vid en produktlansering.

Höstens främsta nyhet är trots allt att Idogen valt att bredda sin portfölj med ett projekt inom autoimmunitet. Man uppskattar att kostnaderna för forskningen inom projektet är ganska låga och skulle ta mellan 5-10 procent av emissionskapitalet i anspråk. Mer konkret är det djurmodeller och en del skrivbordsarbete som väntar med syfte att samla på sig kunskap om de tänkbara indikationerna för att kunna ta informerade beslut framgent. Eftersom Idogen är ett relativt litet bolag med begränsade resurser, medan autoimmuna sjukdomar är ett mkt brett sjukdomsområde, är det avgörande att man tydligt definierar sin inriktning via de initiala studierna.

Att bolaget valt att rikta in sig på sällsynta och allvarliga sjukdomar med stort kliniskt behov och potential till särläkemedelsstatus lägger en god grund för ett kommersiellt gångbart projekt. Strategin kan även underlätta möjligheterna till kliniska resultat eftersom behandlingsutfallet ofta är tydligt. Bolagets indikationsval är dessutom strategiskt fördelaktiga i det avseende att dess kliniska behov är relativt enkelt att påvisa för berörda myndigheter och vårdgivare. Fördelarna med Idogens fokusområden gäller även bolagets två tidigare indikationer, vilket antyder att bolagsledningen har ett strategiskt öga.

Det bör också lyftas fram att bolagets satsning inom autoimmuna sjukdomar är en tydlig indikation på att Idogens teknologi, som är designad för utveckling av tolerogen cellterapi inom ett flertal områden, har en bred potential. Detta väcker samtidigt frågan om bolaget kommer att satsa på att driva hela tre projekt i klinisk fas från och med 2020. Tidigare har man kommunicerat att man planerat två parallella kliniska program, då med IDO 8 och IDO T. Med tanke på bolagets storlek är det kanske mer realistiskt att förvänta sig att man kommer att fokusera på två projekt. När det nu finns tre projekt att välja mellan kan man tänka sig att bolaget kommer att gå vidare med de två som bedöms ha högst potential, medan det tredje utlicensieras eller pausas tillfälligt. När de tre projekten utvärderas i preklinik kan det därför inte uteslutas att bolaget kommer att omprioritera mellan sina projekt.

Idogens övergripande vision är att utveckla de första tolerogena cellterapierna med långvarig effekt för patienter med stora medicinska behov och bolagets generella affärsstrategi går ut på att ingå kommersiella samarbetsavtal baserat på kliniska resultat. Bolaget har tidigare kommunicerat att man redan har mött ett stort intresse från flera stora läkemedelsföretag men även att man är öppna för att ta huvudkandidaten IDO 8 till marknaden utan partner.

Att Idogen kombinerar det trendiga behandlingsspåret cellterapier med det kanske ännu hetare begreppet ”personalized medicine”, genom att omprogrammera celler från varje individ, innebär att bolagets verksamhet passar väl in i dagens landskap för läkemedelsutveckling. I kombination med en bred produktportfölj baserat på bolagets cellteknologi och framsteg inom samtliga indikationer under hösten – särläkemedelsstatus i USA för IDO 8 och positivt patentbesked för IDO T och IDO AID – bedömer BioStock att Idogen har stor potential på lång sikt.

Kommande kurstriggers för investerare att bevaka

    • Utfall av den aktuella emissionen om drygt 60 Mkr. Förväntas Q4 2018.
    • Proof-of-concept från djurmodell för IDO T. Förväntas Q4 2018/Q1 2019.
    • Resultat från utvärdering av djurmodell för IDO AID. Förväntas Q1 2019.
    • Listbyte från Spotlight Stock Market till Nasdaq First North. Förväntas H1 2019.
    • Processoptimering som säkerställer en robust och reproducerbar tillverkningsprocess. Förväntas H1 2019.
    • Uppskalning till klinik enligt GMP. Förväntas 2019.
    • Slutförande av pre-kliniskt säkerhetspaket för IDO 8. Förväntas Q4 2019.
    • Utbetalning av resterande belopp från Horizon 2020 (1,7 MEUR). Förväntas under kommande 24 månader.
    • Initiering av fas I/II-studie inom hemofili A. Förväntas Q1 2020.
    • Initiering av fas I/II-studie vid njurtransplantation. Förväntas i slutet av 2020.

     


    Disclaimer – uppdragsanalys
    Detta är en uppdragsanalys utförd av BioStock. BioStocks ersättning för uppdragsanalysen har bestämts på förhand och ersättningen är oavhängig från det innehåll som presenteras i analysen. Analytikern äger ej aktier i Idogen. Marknadsrelaterad information i denna analys baseras på källor som bedöms som tillförlitliga men informationens riktighet kan inte garanteras. Information rörande Bolaget har granskats och godkänts för publicering av Bolaget. Analysen grundas på en sammanvägd bedömning av bolagets historiska och nuvarande verksamhet och information är hämtad från Bolagets senaste finansiella rapport, prospekt, nyhetsflöde samt kompletterande intervjuer. Analysen innehåller subjektiva bedömningar om framtiden vilket skall anses medföra osäkerhet. Innehållet skall ej betraktas som en rekommendation eller uppmaning att investera i det analyserade bolaget och skall ej tolkas som finansiell rådgivning. BioStock kan ej garantera att de slutsatser som presenteras i analysen kommer att uppfyllas. BioStock kan ej hållas ansvariga för vare sig direkta eller indirekta skador som orsakats av beslut fattade på grundval av information i denna analys. BioStock står ej under Finansinspektionens tillsyn och behöver därmed ej följa de regler som annars gäller för analysföretag som står under Finansinspektionens tillsyn.