BioStock har träffat Jan Nilsson, vd för genterapibolaget CombiGene. Samtalet kom att handla om både orosmolnen på börshimlen och om vetenskapliga framsteg. Den 20 mars inledde bolaget en företrädesemission som skall avancera huvudprojektet CG01, vilket är inriktat på fokal epilepsi, på dess väg mot kliniska studier.

CombiGene är verksamt inom två områden, centrala nervsystemet och det metabola systemet. Under 2019 inlicensierades ett projekt inom lipodystrofi, en mycket ovanlig sjukdom som kännetecknas av förändrad fettfördelning på kroppen, från Lipigon Pharmaceuticals, men CombiGenes huvudfokus är utvecklingen av CG01 inom epilepsi.

Till grund för CG01 ligger den AAV teknologi som CombiGene utnyttjar, som innebär att DNA tillförs till levande celler med en virusvektor. Hjärncellerna kan sedan öka produktionen av neuropeptid Y (NPY) och öka antalet NPY-receptorer. Det finns över en miljon patienter i EU, USA och Japan, som inte blir hjälpta av dagens epilepsiläkemedel då de är läkemedelsresistenta och det är del av denna grupp som CG01 riktas mot.

Viktiga framsteg under 2019

Avtalet med Lipigon Pharmaceuticals var inte det enda som CombiGene slöt under 2019. Ett annat viktigt avtal som ingicks under 2019 var avtalet med Cobra Biologics angående produktion av läkemedelskandidaten CG01. Under Q4 2019 erhölls en andra utbetalning från Horizon 2020 om 1,2 miljoner euro. Det totala anslaget från Horizon 2020 uppgår till 3,36 miljoner euro varav 2,7 miljoner euro nu har utbetalats till CombiGene.

Konceptverifieringsstudie publicerad

Den 19 februari 2018 presenterade professor Merab Kokaia och David Woldbye, CombiGenes vetenskapliga grundare, slutliga data från den prekliniska konceptverifieringsstudie av CG01 som genomfördes 2017. Studien som publicerades i november 2019 i Molecular Therapy: Methods & Clinical Development, har bekräftat de anti-epileptiska effekterna hos läkemedelskandidaten CG01 i form av såväl kortare som färre anfall.

Studien var utformad för att återspegla ett troligt kliniskt scenario för behandling av epilepsi i människa. Med hjälp av magnetröntgen lokaliserades var i hippocampus, d.v.s. den del av hjärnan där de epileptiska anfallen uppstod, som behandlingen skulle riktas mot. Därefter genomfördes en behandling med CG01 i det epileptiska fokuset.

Utfallet av behandlingen analyserades med video-EEG för att observera anfall och mäta hjärnans elektriska aktivitet vid epileptiska anfall. Man genomförde även en histologisk analys (vävnadsanalys) för att få detaljerade svar kring hur CG01 uttrycks i hjärnvävnad.

Utfallet av studien visar att CG01 har signifikanta anfallshämmande effekter. Anfallen blev både färre och kortare och några av djuren blev helt anfallsfria av behandlingen.

Emission inleddes den 20 mars

Den 18 februari i år beslutade CombiGene att genomföra en företrädesemission om 32,5 Mkr som inleds 20 mars och avslutas 3 april. Teckningsförbindelser och emissionsgarantier om 26 Mkr, motsvarande 80 procent av företrädesemissionen, har inhämtats från externa garanter och bolagets styrelse.

Jan Nilsson, vd CombiGene

BioStock har träffat Jan Nilsson, vd för CombiGene, för att få en uppdatering om agendan för 2020.

Jan Nilsson, konceptverifieringsstudien av CG01 bekräftar att er läkemedelskandidat har anfallshämmande effekter i form av såväl kortare som färre anfall. Studien var utformad för att återspegla ett troligt kliniskt scenario för behandling av epilepsi i människa. Kan du lite mer i detalj redogöra för på vilka sätt denna studie är uppmuntrande inför kommande kliniska studier?

– Modellen som våra forskare utvecklat och använt i denna studie anses återspegla en läkemedelsresistent fokal epilepsi. Att modellen visar att behandling med CG01 ger signifikanta anfallshämmande effekter är därför oerhört uppmuntrande.

En annan vetenskaplig framgång kom i december förra året då professor Merab Kokaia, en av CombiGenes vetenskapliga grundare, publicerade en viktig studie som visade att det går att hämma epileptisk aktivitet genom att aktivera hjärnans Y2-receptorer med NPY. Studien genomfördes i human, läkemedelsresistent epileptisk hjärnvävnad som donerats i samband med att ett kirurgiskt ingrepp utförts för att begränsa epileptiska anfall. Vilken betydelse har dessa resultat när det gäller att prova behandlingen i kliniska studier?

– En av de största utmaningarna inom läkemedelsutveckling är att översätta resultaten från studier i djur till människa. Inom många sjukdomsområden finns det inte tillgång till vävnad från människa att testa på. De studier som våra vetenskapliga grundare Professor Merab Kokaia och docent David Woldbye med forskningsgrupper gjort med NPY och CG01 på mänsklig hjärnvävnad ger oss ytterligare vetenskapligt stöd att CG01 har stor möjlighet att fungera i människa.

– Då försöken är gjorda på vävnad från just de patienter som vi vänder oss till, de som är läkemedelsresistenta, det ger ytterligare evidens och säkerhet inför våra kliniska studier.

– De viktiga resultaten från dessa studier är att NPY kan minska epileptisk inducerad aktivitet och vi ser att detta sker via Y2 receptorn, vilka båda är komponenter i CG01. Utöver detta har våra grundare också visat att vi kan uttrycka CG01 i mänsklig hjärnvävnad från patienter som är läkemedelsresistenta.

»Jag hoppas naturligtvis att intresset för vår emission ska vara stort och eftersom emissionen är garanterat till 80 procent känner jag mig trygg vad gäller den fortsatta utvecklingen av CombiGene och CG01« — Jan Nilsson, vd CombiGene

Er företrädesemission skall ta in 32,5 Mkr. Hur kommer likviden att användas och hur länge räcker denna finansiering?

– Motivet för emissionen som vi nu genomför är att skapa resurser för att driva epilepsiprojektet CG01 vidare med full kraft.

– Konkret innebär detta att vi under 2020 kommer att genomföra studier för att fastställa hur vi bäst administrerar CG01 in i den mänskliga hjärnan och dessutom producera material till de säkerhetsstudier (biodistribution och toxikologi) som vi planerar att genomföra under 2021.

Ser du någon risk med att genomföra en emission i det omvärldsklimat som råder och som tydligt påverkar världens börser?

– Covid-19-pandemin påverkar alla delar av vårt samhälle. Exakt hur stora effekterna av denna unika situation kommer att bli är det ännu ingen som vet. På CombiGene går våra tankar till de som drabbats svårt av covid-19 och deras anhöriga. Vi tänker också på all vårdpersonal som världen över gör sitt yttersta för att rädda liv och minska lidande.

– Vår absoluta ambition i det läge som råder är att med obruten energi och beslutsamhet fortsätta vårt arbete att utveckla verksamma genterapier för svåra sjukdomar. Med detta sagt: jag hoppas naturligtvis att intresset för vår emission ska vara stort och eftersom emissionen är garanterat till 80 procent känner jag mig trygg vad gäller den fortsatta utvecklingen av CombiGene och CG01.

Era prognoser visar att marknadspotentialen för CG01 är 4–10 miljarder kronor årligen, även med försiktiga antaganden. Finns det några liknande projekt och genomförda affärer som du kan hänvisa till som en benchmark för potentialen hos CG01?

– Det är inte enkelt att avgöra det potentiella värdet på CG01 genom att jämföra med liknande projekt eftersom det endast finns några få genterapikandidater som utvecklas för epilepsi. Dessa projekt befinner sig också i mycket tidig utvecklingsfas. Ett mer kreativt angreppssätt att betrakta det potentiella värdet av CG01 är att jämföra med genterapikandidater som är baserade på adeno-associerade virus (AAV) och som utvecklas för neurologiska indikationer.

– Ett exempel på detta är licensaffären mellan Stride Bio och Takeda för Takedas nyskapande AAV-baserade genterapier som utvecklas för tre neurologiska indikationer inklusive Friedreich’s Ataxia. Det totala värdet på den affären uppgår till 570 miljoner USD plus royalties. Ett annat exempel inom AAV-baserad genterapi i preklinisk utveckling för bredare användning inom neurologin, som Parkinsons sjukdom, är affären mellan Voyager Therapeutics och Abbvie. Denna affär är värd upp till 1,5 miljarder USD.

Den stora värdeökningen med projektet lär vi se när ni har slutfört de första studierna i människa, vilket vid ett positivt utfall skulle kunna röna ett stort intresse i branschen. När hoppas du kunna meddela hur dessa studier har utfallit?

– Innan ett läkemedel kommer ut på marknaden genomgår det minst tre olika kliniska studier. Fas I-studierna avser främst att säkerställa att läkemedelskandidaten är säker att använda, fas II-studierna mäter effekterna av kandidaten i en begränsad population av patienter och fas III-studierna genomförs med en stor patientgrupp för att säkerställa att resultaten från fas I och II är riktiga.

– När CombiGene kan avsluta den första kliniska studien är för tidigt att säga, men vår plan och ambition är att vi så snart vi har slutrapporten från säkerhetsstudierna ska kunna skicka in en ansökan till de regulatoriska myndigheterna för att få lov att starta den första studien i människa. Vi planerar att starta produktionen av den tekniska batchen av CG01 under 2020 och med detta material genomföra säkerhetsstudierna under 2021.

Ni har fått frågor från såväl det amerikanska (FDA) och svenska läkemedelsverket kring huruvida CG01 har någon påverkan på kognitiva funktioner. Därför har ni genomfört en inlärnings- och minnesstudie i djur där ni har injicerat CG01 i en av hjärnans två hippocampi, precis som avsikten är att göra i människa. Studien föll väl ut och visade att CG01 inte har någon negativ påverkan på minne eller inlärning. Vad innebär detta för er kommande studie?

– Det är alldeles riktigt att både FDA och Läkemedelsverket har ställt frågor kring eventuell påverkan på kognitiva funktioner. Bakgrunden till frågorna är att NPY, den verksamma substansen i CG01, är associerad med ett flertal fysiologiska processer i kroppen, bland annat minne och inlärningsförmåga.

– Den minnesstudie som nu genomförts visar att ett ökat uttryck av NPY och Y2 inte har någon signifikant negativ påverkan på minne eller inlärning i den experimentella modell som vi använt. Resultaten från studien gör att vi nu kan svara både FDA och Läkemedelsverket och fortsätta som planerat med återstoden av vårt prekliniska program.

Ni har nyligen också genomfört farmakokinetikstudier, dvs. hur CG01 tas upp i kroppen och hur länge effekten finns kvar. Resultaten var även här uppmuntrande. Berätta!

– En fråga som ofta kommer upp i våra diskussioner med läkare är hur länge vi förväntar oss att se effekt i människa efter en injicering och om det kommer krävas flera behandlingar för att upprätthålla effekten. Resultaten från farmakokinetikstudien är därför mycket uppmuntrande. I den modell vi använt såg vi en markant ökning av uttrycket eller förekomsten av NPY och dess receptor Y2 redan en vecka efter injiceringstillfället och att uttrycket därefter stegrades under kommande två veckor för att sedan uppnå en stabil nivå.

– Denna stabila nivå kvarstod sedan under studiens hela längd, dvs sex månader. En tumregel är att sex månader i den experimentella modell vi använde motsvarar 15 år i människa. Resultaten från studien är med andra ord oerhört uppmuntrande.

Många genterapiprojekt riktas mot sällsynta sjukdomar, men inte CG01 som siktar på en jättemarknad med många patienter. Hur stor är marknaden och varför tror du de flesta andra genterapier riktas mot sällsynta sjukdomar?

– Vi uppskattar att vår marknad kan värderas till 4-10 miljarder årligen även med försiktiga beräkningar och antaganden. Varför de flesta genterapiprojekt riktas mot sällsynta sjukdomar kan jag bara spekulera om men en anledning kan vara att många av dessa sjukdomar har en genetisk orsak.

– En annan drivkraft, som gäller oss alla som utvecklar nya behandlingar, är att dessa sjukdomar idag saknar verksamma behandlingsalternativ. En ny och effektiv behandling får därmed en mycket positiv påverkan för patienternas livskvalitet. Just detta är ju en av drivkrafterna bakom vårt lipodystrofiprojekt – att kunna hjälpa patienter som inte kan få någon hjälp överhuvudtaget, och detta gäller ju också för CG01 projektet. För vissa sjukdomar kommer genterapin vara skillnaden mellan liv och död. Detta är ju också en mycket stark drivkraft.

Avslutningsvis, vilka milstolpar kan vi se framemot i CombiGene i år?

– Det kommer att hända många intressanta saker under 2020. Vi har påbörjat och kommer också att slutföra teknologitransfern från CGT Catapult som utvecklar vår produktionsmetod till Cobra Biologics som är det företag som kommer att producera CG01. Vi kommer därefter att producera material till säkerhetsstudierna (biodistribution och toxikologi) som vi planerar att genomföra under 2021 och som krävs för att vi ska få myndigheternas tillstånd att genomföra studier i människa.

– Säkerhetsstudierna i sig tar cirka sex månader att genomföra och därefter behövs ytterligare cirka sex månader för att analysera resultaten. Parallellt med detta kommer vi genomföra studier för att fastställa hur vi bäst administrerar CG01 in i den mänskliga hjärnan.

– Samtidigt med detta arbete kommer vi också att förbereda oss för att starta den första kliniska studien. Vi kommer till exempel att utforma själva studien, ha möten med de regulatoriska myndigheterna och diskutera vårt projekt med de kliniker som visat intresse för att genomföra de kliniska studierna.

Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev