Home Intervjuer Alzinovas CSO om de nya vetenskapliga rönen kring ALZ-201

Alzinovas CSO om de nya vetenskapliga rönen kring ALZ-201

Alzinovas CSO om de nya vetenskapliga rönen kring ALZ-201

Alzinovas CSO om de nya vetenskapliga rönen kring ALZ-201

5 januari, 2023

Alzinova och två externa forskargrupper vid Amsterdams Universitet och Karolinska Institutet har publicerat en artikel i den vetenskapliga tidskriften Alzheimer’s Research & Therapy. För BioStock berättar Alzinovas CSO Anders Sandberg om de nya prekliniska forskningsresultaten rörande bolagets monoklonala antikropp ALZ-201, som artikeln bygger på. 

Det svenska biofarmabolaget Alzinova utvecklar terapier mot en av de vanligast förekommande neurologiska sjukdomarna – Alzheimers sjukdom. Vid Alzheimers sjukdom förstörs nervcellerna i hjärnan gradvis, vilket påverkar bland annat minne, tankeförmåga och språk. Idag uppskattas att fler än 30 miljoner patienter världen över är drabbade av denna förödande sjukdom och att runt 10 miljoner nya fall tillkommer varje år.

Alzinova har idag två kandidater i pipeline – dels det sjukdomsmodifierande vaccinet ALZ-101 som befinner sig i kliniska fas Ib-studier, dels den monoklonala antikroppen ALZ-201 som är i preklinisk utvecklingsfas.

ALZ-201 presenterades för den samlade världsexpertisen

Alzinovas data indikerar att ALZ-201 specifikt kan neutralisera de giftiga formerna av amyloid-beta i hjärnan hos Alzheimerpatienter. Bolagets målsättning är att fram till 2024 genomföra prekliniska effekt- och toxikologistudier samt utveckla och skala upp tillverkningen av ALZ-201, för att därefter kunna initiera en klinisk fas Ib-studie på Alzheimerpatienter.

I slutet på november deltog Alzinovas Chief Scientific Officer Anders Sandberg på den årliga Alzheimerkonferensen CTAD, Clinical Trials in Alzheimer’s Disease, i San Fransisco – en konferens som är inriktad på klinisk utveckling av nya läkemedelskandidater för behandling av Alzheimers sjukdom. Vid konferensen presenterade Sandberg data gällande ALZ-201.

I en tidigare intervju med BioStock rörande presentationen, berättade Sandberg att ALZ-201 slår på precis rätt form av amyloid-beta med en specificitet som är oöverträffad och sannolikt nödvändig för att erhålla behandlingseffekt. Läs mer här: Alzinovas CSO om presentationen av ALZ-201 på CTAD (1 dec 2022)

Ny vetenskaplig artikel belyser potentialen för ALZ-201

Den 3 januari kommunicerade Alzinova att en ny vetenskaplig artikel har publicerats i den välrenommerade tidskriften Alzheimer’s Research & Therapy. I artikeln, som bär titeln “Aβ42 Oligomer-Specific Antibody ALZ-201 Reduces the Neurotoxicity of Alzheimer’s Disease Brain Extracts, presenteras prekliniska forskningsresultat som tagits fram i ett samarbete mellan forskare vid Alzinova, Amsterdams Universitet i Nederländerna och Karolinska Institutet i Sverige.

En central slutsats som forskarna drar är att en speciell typ av Aβ42-peptiden, så kallade oligomer, verkar vara betydligt mer giftig än andra former av samma peptid och att man har sett indikationer på att ALZ-201 potentiellt skulle kunna neutralisera denna specifikt.

För att få veta mer om de nya vetenskapliga rönen vände sig BioStock åter till CSO Anders Sandberg.

Anders, ni har fastslagit att antikroppen ALZ-201 specifikt binder till de giftiga formerna av peptiden amyloid-beta, så kallade oligomerer. Varför är detta viktigt?

Anders Sandberg, CSO Alzinova
Anders Sandberg, CSO Alzinova

– Först vill jag bara kommentera att det råder viss förvirring inom språkbruket här. Så sent som igår läste jag hur begreppet “högre specificitet” användes, men i dessa sammanhang är detta inte helt korrekt. Inom kemin använder man istället begreppet “selektivitet” som ett mått på ett ämnes förmåga att reagera eller binda till ett annat specifikt ämne i en lösning bestående av flera olika ämnen. Det kan till exempel röra sig om en antikropp som binder till peptiden Aβ i en lösning som består av många andra peptider och proteiner. Denna selektivitet kan variera från låg till hög, och vid mycket hög selektivitet brukar man istället tala om “specificitet” som, i princip, är 100%-ig selektivitet för det andra ämnet eller proteinet.

– Antikroppar brukar ha sådan specificitet för den peptid eller det protein som den är riktad mot. Men när det kommer till Alzheimers sjukdom så verkar det inte räcka med specificitet för peptiden Aβ generellt eftersom det mesta av denna peptid är helt ofarligt och finns överallt i kroppen. De klistriga klumparna av denna som är förknippade med sjukdomen återfinns endast i hjärnan dit antikroppar har mycket begränsad tillgång ― endast 0.2-0.3% når hjärnan. Vår egen, och andras, forskning tyder dessutom på att det är en mindre mängd av de lösliga ihopklumpade formerna, så kallade oligomerer, som orsakar de största skadorna på hjärnan, inte placken. Så det är många svåra hinder på vägen för en antikropp ämnad att neutralisera den giftiga oligomera formen av Aβ i hjärnan. Har man inte specificitet för just denna form av Aβ kommer man inte komma åt den med antikroppsbehandling.

– Det har mycket riktigt gång på gång visat sig att antikroppsbehandlingar specifikt riktade mot peptiden Aβ har ingen eller mycket liten effekt, sannolikt eftersom man då alltså behandlar ofarliga former av Aβ. Dock har man genom att ta fram antikroppar med specificitet för Aβ generellt men med högre selektivitet för ihopklumpade, så kallade aggregerade former, som t.ex. lecanemab och aducanumab, lyckats behandla placken med viss förbättring av symptomen. Dessa antikroppar tycks inte reagera lika mycket med det Aβ som finns ute i kroppen. Dessa försök visar att själva angreppssättet, alltså immunterapi mot giftigt Aβ, är en framkomlig väg men att specificitet för oligomererna sannolikt är helt nödvändigt för att erhålla en god effekt. Rimligtvis torde en sådan oligomerspecifik behandling även ha en mer gynnsam biverkningsprofil än vad som observerats för andra antikroppsbehandlingar mot Aβ.

Ni drar i artikeln även slutsatsen att ALZ-201 kan vara sjukdomsmodifierande. Kan du berätta lite om hur ni har kommit till denna konklusion?

–  Vår intention var att med vaccinet ALZ-101 utveckla en antikropp som inte har specificitet för Aβ generellt, eftersom detta kraftigt begränsar effekten hos en sådan terapi. I artikeln beskriver vi utfallet av denna forskning, där ALZ-201 togs fram som en antikropp som inte binder oaggregerat Aβ eller den fibrillära form av Aβ som finns i placken. Det visade sig att ALZ-201 endast binder en viss struktur eller konformation av oligomert Aβ, vilket gör den “konformationsspecifik”.

– Den stora frågan var sedan om denna speciella form av Aβ även återfinns i patienters hjärnor ― annars finns det inte mycket som styrker vidare utveckling mot klinik. Det finns starka argument för att använda sig av patientmaterial vid denna typ av forskning, eftersom syntetiskt Aβ och djurmodeller av sjukdomen inte har visat sig återspegla den mänskliga sjukdomen särskilt väl. Tillsammans med en forskargrupp ledd av Dr Wiep Scheper på Amsterdam University Medical Centers valde vi att följa tidigare forskning på området, och analyserade effekten i en modell som mäter toxiciteten hos mänskligt hjärnmaterial i cellkulturer. Proverna kom från människor som avlidit i Alzheimers sjukdom och personer som avlidit av någon annan orsak.

– Det visade sig att hjärnmaterialet från Alzheimerpatienter innehöll Aβ med starkt skadlig effekt på cellerna. Sedan förbehandlade vi dessa hjärnprover med en antikropp med specificitet för allt Aβ, samt med ALZ-201 och med en antikropp som inte binder Aβ alls. Det visade sig att ALZ-201 hade lika stor skyddande effekt som den antikropp som binder allt Aβ, men att den antikropp som inte binder Aβ alls hade ingen effekt. Vi fann även att den giftiga formen av Aβ finns i mycket liten mängd. Detta tyder på att den speciellt giftiga formen av Aβ som finns i patienters hjärnor kan specifikt neutraliseras av ALZ-201, vilket vi tror är en egenskap som kommer att leda till en sjukdomsmodifierande effekt.

Därutöver har ni och de övriga forskarna vid de två universiteten kunnat konstatera att ALZ-201 skiljer från andra monoklonala antikroppar. På vilket sätt och varför är detta viktigt för behandlingsutfallet i Alzheimers sjukdom?

– I artikeln gör vi en direkt jämförande analys mellan den oligomerspecifika antikroppen ALZ-201 och kopior av antikropparna lecanemab, aducanumab, och gantenerumab. Vi fann som förväntat att dessa tre, till skillnad från ALZ-201, är specifika för Aβ generellt, oavsett konformation, vilket innebär att det enbart är selektivitet för aggregerade former som driver plackreduktionen i behandlade patienter. I praktiken innebär detta att de inte uppvisar någon nämnvärd skillnad i bindning till fibriller och oligomerer eftersom båda dessa består av aggregerade former av Aβ. En kritisk genomgång av publicerade data stöder denna hypotes. Detta är problematiskt givet att det endast är en mindre mängd oligomert Aβ som är särskilt giftigt.

– Vi tror därför att en oligomerspecifik behandling med en antikropp som ALZ-201 kan ge betydligt bättre effekt med en mer fördelaktig biverkningsprofil än vad som observerats för dessa andra terapier.

Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men BioStocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev