Nya läkemedel väcker hopp för ALS-patienter
Nyligen har blickfånget åter riktats mot ALS, en dödlig neurologisk sjukdom som länge utgjort en av de största medicinska gåtorna. I dag står vi inför ett betydligt förbättrat kunskapsläge, mycket tack vare ökad uppmärksamhet och finansiering av forskningen kring sjukdomstillståndet. Satsningarna har lett fram till att ett nytt läkemedel fått ett villkorat FDA-godkännande i höst, vilket har väckt hopp för ALS-patienter.
ALS – amyotrofisk lateral skleros – var länge en okänd sjukdom. Dess skoningslösa förlopp medför att musklerna gradvis blir förlamade, med ett slutstadie som vanligen innebär kvävning, allt med en hjärna som är fullt medveten. Av denna anledning har den också kommit att bli kallad djävulens sjukdom. Kanske är det också på grund av dess grymhet som uppmärksamheten kring ALS, trots den obotliga och dödliga sjukdomens ovanlighet, blivit så stor.
Ett bevis på att sjukdomen väcker starkt engagemang bland människor är Ice Bucket Challenge, ett viralt fenomen som tog fart år 2014 och bidrog till att drastiskt påskynda kampen mot ALS. Kampanjen resulterade i en insamling av cirka 115 miljoner dollar vilket ledde till framsteg i forskningen kring sjukdomen och att en läkemedelskandidat under under hösten 2022 beviljats FDA-godkännande.
ALS – en samling sjukdomar
ALS är en beteckning för en samling sjukdomar vars gemensamma nämnare är att de motoriska nervcellerna i hjärna och/eller ryggmärg dör. Sjukdomen har visat sig vara en komplex kombination av arv och miljö, även om endast cirka 10–15 procent av fallen har en tydlig koppling till ärftlighet. I dessa fall är mutation i genen C9ORF72RE den vanligaste och därefter kommer mutation i genen SOD1. Dessa mutationer leder till att proteiner veckar sig fel och bildar proteinklumpar – en central orsak till nervcellernas död.
Den vanligaste formen är klassisk ALS. Denna form är kännetecknad av att musklerna, ofta med start i en extremitet, blir gradvist förlamade. Med musklernas förtvining avtar successivt funktioner såsom tal, svalg, och slutligen andning. Övriga former som ingår i ALS är progressiv bulbär pares, progressiv spinal muskelatrofi, pseudobulbär pares samt primär lateralskleros.
Den genomsnittliga livslängden efter att diagnosen satts är 2–5 år även om sjukdomsförloppet kan variera stort. Den brittiska fysikern Stephen Hawking är ett tydligt exempel på detta, som levde med sjukdomen i anmärkningsvärda 55 år.
Endast ett ALS-läkemedel i Europa
Under åren har ett stort antal läkemedelsutvecklande bolag gett sig i kast med utmaningen att utveckla en effektiv behandling av ALS. Försöken har varit många och framgångarna närmast obefintliga.
Därför hanterar vården ALS i dagsläget genom att kompensera för funktionsnedsättningarna och att mildra sjukdomens negativa effekter. Det i Europa enda godkända läkemedlet för behandling av ALS är Rilutek (riluzol), som erhöll marknadsgodkännande av EMA (European Medicines Agency) år 1996. Rilutek fördröjer sjukdomsförloppet med cirka tre månader genom en verkningsmekanism som inte är fullt förstådd. En stark teori är att Rilutek hämmar processer som involverar glutamat. Glutamat är en aminosyra och en signalsubstans i nervsystemet som bland annat bidrar till nervcellers död.
Således är möjligheterna till behandling starkt begränsade i Europa. Detta blev tydligt för allmänheten när den folkkäre ishockeyspelaren och sedermera ALS-sjuke och hastigt bortgångne Börje Salming valde att resa till Kanada för att få tillgång till ett i landet nyligen godkänt läkemedel.
Villkorat FDA-godkännande för Relyvrio
I Nordamerika har patienterna nämligen numera en något förbättrad möjlighet till behandling. 2017 fick Radicava (edaravone) marknadsgodkännande av FDA (Food and Drug Administration). Läkemedlet är primärt utvecklat av japanska Mitsubishi Tanabe Pharma och blev den första godkända behandlingen av ALS i USA på 22 år. Radicava verkar genom att motverka fria radikaler och därmed oxidativ stress, vilket utgör en annan ledande teori till sjukdomspatologin vid ALS. Radicava nådde dock inte upp till EMAs krav gällande studiedesign och data. Den europeiska myndigheten gav därför aldrig något regulatoriskt grönt ljus för läkemedlet.
Fem år senare, i juni 2022, blev hoppet tänt på nytt inom ALS-området. Det omdiskuterade läkemedlet Albrioza – initialt med namnet AMX0035 blev då beviljat ett villkorat marknadsgodkännande i Kanada. Albrioza är utvecklat av amerikanska Amylyx Pharmaceuticals och delvis finansierat av medel från Ice Bucket Challenge. Efter marknadsgodkännandet sökte sig många patienter till landet – svenska Salming en av dem – för att få tillgång till läkemedlet.
I slutet av september 2022 följde FDA, efter intensiv lobbying från patientgrupper, efter med ett likadant godkännande, i USA med namnet Relyvrio. Läkemedlet är en kombination av natriumfenylbutyrat och taurursodiol, som verkar i en synergi. Detta sker genom att minska dysfunktion i de motoriska nervcellernas mitokondrier, vilket minskar formeringen av fria radikaler och nervcellers död.
De bägge godkännandena baserar sig på – enligt myndigheterna inte helt övertygande – fas II-data. Dessa visade på motoriska förbättringar och ökad total överlevnad med cirka 6 månader. Fas III-data väntas i slutet av 2023 alternativt i början av 2024. Denna kommer att fastställa behandlingens effektivitet och avgöra om läkemedlet skall fortsätta säljas eller dras tillbaka från marknaderna.
Ytterligare en ansökan behandlas av EMA
Samma begäran om att erhålla ett europeiskt marknadsgodkännande för AMX0035 behandlar EMA för närvarande.
I december kom ytterligare en positiv nyhet inom fältet. Biogen meddelade då att man lämnat in en ansökan om försäljningstillstånd för tofersen för behandling av SOD1-ALS. Den sällsynta och genetiska formen, för vilken det ej finns behandlingsalternativ, drabbar cirka 2 procent av alla med ALS. Tofersen är en så kallad antisensterapi, vilket innebär att man använder en antisens-oligonukleotid, d.v.s. en liten sträng av syntetiskt DNA, för bindning till den sjukdomsframkallande genens budbärar-RNA (mRNA). Detta resulterar i inaktivering av genen, i detta fall SOD1.
Biogen har sedan juli 2022 även en inlämnad ansökan om accelerated approval för tofersen hos FDA. Myndigheten beviljade ansökan priority review och besked ska komma senast den 25 april 2023. Utöver detta har antalet ALS-projekt ökat successivt för varje år det senaste decenniet. Idag finns därför ett antal läkemedelsprojekt inom ALS i sen fas. Samtidigt sker intensiv forskning kring andra degenerativa sjukdomar med liknande sjukdomspatologi, som Alzheimers och Parkinsons, vilket kan hjälpa ALS-forskningen framåt. Detta har ökat optimismen om att komma närmare ett svar på ALS-gåtan och att finna bättre behandlingar för den grymma sjukdomen.
