Alzheimers kännetecknas av toxisk ackumulering av klibbiga proteiner i hjärnan. Forskarna har studerat mekanismerna bakom fenomenet i årtionden i hopp om att utveckla en behandling mot sjukdomen, men hittills är deras ansträngningar varit så gott som fruktlösa. Svårigheterna med att finna effektiva behandlingar underströks ytterligare av förra veckans fas-III misslyckande från Biogen och Eisai. I denna andra av tre delar i BioStocks artikelserie om Alzheimersfältet har vi pratat med en av Lund Universitets mest framstående forskare och kliniker för att lära oss mer om vilka utmaningar forskarna står inför samt vilka framsteg de har gjort.

Missade du den första delen i BioStocks serie om Alzheimers? Läs den här; Artikelserie om Alzheimers sjukdom, del I: Alzheimerfonden

Alzheimers sjukdoms (ADs) patogeniska kännetecken är välkända: två proteiner, amyloid-beta (Aβ) och Tau, blir klibbiga, klumpar ihop sig och bildar plack (Aβ) och nystan (Tau). Detta leder så småningom till att hjärncellerna bryts ner och degenereras.

Inget botemedel i sikte

Trots att det har forskats mycket på dessa mekanismer så är orsakerna bakom bildandet av plack och nystan fortfarande okända. Detta är ett stort hinder på vägen mot att kunna bota sjukdomen och faktum är att experterna inte har något botemedel i sikte. Forskarna är oroliga att man inte gör tillräckligt snabba framsteg alltmedan antalet patienter stiger fort.

En av de största utmaningarna, både för patienter och för kliniker, är att upptäcka sjukdomen tidigt. Med en tidig diagnos har dagens behandlingar potential att hjälpa patienterna att hantera några av de symptom som påverkar deras beteende och kognitiva förmåga. På så sätt kan man förskjuta sjukdomsprogressionen och reducera inte bara den fysiska bördan, utan också den känslomässiga och ekonomiska bördan.

Verktyg för tidig diagnos är helt avgörande

Tillförlitliga biomarkörer är väsentliga för att kunna ställa en pålitlig diagnos för en sjukdom. Eftersom det är konstaterat att Tau- och Aβ-aggregat kännetecknar AD är forskarnas mål att använda dessa som potentiella biomarkörer. Men de är svåra både att mäta och att spåra hos patienterna, speciellt under tidiga sjukdomsstadier. Det går att mäta former av Tau och Aβ i ryggmärgsvätska för att försöka avgöra om patienten har Alzheimers, men att ta dessa prover är både smärtsamt och invasivt och resulterar inte sällan i felaktiga diagnoser.

Bildteknologi såsom CT, MRI och PET är också användbara verktyg med potential att bidra till en tidig diagnos. Teknologin blir allt bättre vilket gör läkarna tryggare i att ställa en Alzheimersdiagnos baserat på dem. Men det är fortfarande svårt att säkerställa en korrekt diagnos, speciellt då Alzheimersymptom kan överensstämma med de symptom som uppvisas vid t.ex. Parkinsons eller lewykroppsdemens.

Niklas Marklund, professor i neurokirurgi vid Lunds universitet

En forskares perspektiv på svårigheterna med Alzheimers

I den här andra delen av tre i BioStocks artikelserie om Alzheimers träffar vi Niklas Marklund, professor i neurokirurgi vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes universitetssjukhus, som berättar om vad han tror det är som hindrar forskarna från att hitta orsakerna till Alzheimers och vad forskare och läkemedelsbolagen skulle kunna göra annorlunda för att bli mer framgångsrika inom Alzheimers.

Niklas Marklund, skulle du kunna berätta lite om din roll vid universitet och på sjukhuset?

– Jag arbetar med både grundforskning och klinisk forskning, mestadels inom traumatiska hjärnskador (TBI). Min roll är att främja forskning och generera finansiering så att vi kan producera bra resultat till gagn för våra patienter. Lund har en stark position när det gäller forskning om nervsystemet och faciliteterna är mycket bra. Mitt mål är att bedriva translationell forskning mellan experimentella labbet och kliniken och jag tycker att kopplingen mellan de två är mycket bra i Lund.

Vilka är, enligt dig, de viktigaste utmaningarna inom Alzheimersforskning när det gäller att hitta en effektiv behandling?

– Den största utmaningen är att ställa en korrekt diagnos i tid, det är absolut avgörande för att kunna förhindra sjukdomsprogressionen. En anledning till att kliniska studier misslyckas i de sena stadierna är att de patienterna rekryteras när sjukdomen redan har gjort för mycket bestående skada.

»Som jag ser det är det Tau som är den verkliga skurken i drama, snarare än Aβ. Tau leder till förlust av hjärnvävnad och atrofi. Samtidigt är det svårare att inrikta sig på Tau eftersom det är ett intracellulärt protein vilket gör att det är svårare att penetrera cellen med en behandling«

– Som exempel kan man ta Aβ plack, det går att ta bort från hjärnan men när det väl sker är det redan för sent. Därför tror jag att den största nyttan för patienterna ligger i att kunna hitta tidiga tecken på sjukdomen, redan i 40-årsåldern. Tidig behandling skulle eventuellt kunna förhindra bildandet av toxiska molekyler.

– Detta är också anledningen till att jag tror att patienter med traumatisk hjärnskada – TBI –skulle kunna vara bra kandidater för experimentella behandlingar. Vi vet att TBI är en riskfaktor för Alzheimers och vi kan studera dessa patienter redan när sjukdomsmekanismen uppstår.

Väldigt mycket uppmärksamhet har fokuserats på att förhindra Aβ-oligomerer eller Tau-nystan från att bildas i hjärnan. Detta är förståelig eftersom de anses känneteckna Alzheimers. Men anser du att det finns något som forskarna missar och som de behöver fokusera mer på?

– Som jag ser det är det Tau som är den verkliga skurken i drama, snarare än Aβ. Tau leder till förlust av hjärnvävnad och atrofi. Samtidigt är det svårare att inrikta sig på Tau eftersom det är ett intracellulärt protein vilket gör att det är svårare att penetrera cellen med en behandling.

– Enligt min mening finns det heller inte tillräckligt med forskning om oxidativ stress. Inflammation är definitivt också ett väldigt aktuellt ämne inom både TBI-forskning och Alzheimersforskning. När det gäller kopplingen mellan TBI och Alzheimers sjukdom så tror jag att kroppens immunsvar efter TBI kan leda till autoimmunitet mot ämnen i hjärnan vilket skulle kunna förklara bildandet av Aβ och Tau-aggregat p.g.a. den långvariga inflammationsprocessen. Detta är något som det vore väldigt intressant att undersöka närmare.

Att det visat sig svårt att utveckla effektiva läkemedel mot Alzheimers är vid det här laget ett faktum. Förra veckan kom beskedet att Biogen och Eisai lägger ner sin utveckling av AD-kandidaten aducanumab efter att en data-analys visat att den inte skulle uppnå effektmålet i den pågående fas III-studien. Vad tror du att detta senaste nederlag beror på och vad innebär det, enligt dig, för Alzheimersforskningen i stort? 

– En definition på intelligens är att inte upprepa samma misstag flera gånger. Så nu är det viktigt att göra en djupdykning i data och försöka förstå varför det, än en gång, inte lyckats kliniskt. Ett flertal tänkbara förklaringar finns- är behandlingen påbörjad för sent? Har inte behandlingen nått till de sjukliga ämnena, ”targets” i hjärnan i tillräcklig hög koncentration? Eller är aggregerat Aβ inte rätt target för behandling, så fokus borde skifta mot aggregerat tau- eller både och? Det går att lära sig mycket även av ”misslyckade” kliniska prövningar och många viktiga lärdomar kan komma ur dessa resultat.

Trots ovan, finns det några nya, intressanta läkemedelskandidater, eller teknologier, som du vet testats för att behandla eller upptäcka Alzheimers?

– Om man utgår ifrån TBI-perspektivet, skulle jag absolut vara intresserad av att se närmare på BioArctics antikroppar eftersom TBI-patienter uppvisar en snabb ackumuleringen av Aβ plack. Även Novartis haranti-inflammatoriska substanser som vore intressanta att testa.

BioStock tackar professor Niklas Marklund för hans sammanfattning av de utmaningar som Alzheimersforskningen står inför. I den tredje och sista delen av BioStocks artikelserie om Alzheimers kommer vi att titta närmare på tre svenska bolagen som arbetar med att utveckla Alzheimers-behandlingar. Håll utkik efter intervjuerna med vd:arna för AlzeCure Pharma, Alzinova och BioArctic som kommer på tisdag.

Läs också: Artikelserie om Alzheimers sjukdom, del I: Alzheimerfonden, 28 mars 2019

[et_bloom_inline optin_id=”optin_4″]

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev