En prövarinitierad fas II-studie har inletts med SynAct Pharmas ledande läkemedelskandidat, resomelagon, på patienter med denguefeber i Brasilien. Studien pågår parallellt med den pågående studien i reumatoid artrit. BioStock pratade med bolagets CSO Thomas Jonassen, som ser potential för resomelagon för behandling av både RA och dengue, samt andra indikationer:
– Vi arbetar bakom kulisserna med att utöka vår pipeline och ser fram emot att presentera nästa program när vi är redo, säger Jonassen.

Dessa satsningar speglar SynAct Pharmas övergripande mål att utveckla terapier som återställer immunbalans och upplöser inflammation genom att aktivera melanokortinsystemet. Till skillnad från traditionella behandlingar är resomelagon utformad för att ge både antiinflammatorisk och inflammationsupplösande effekt – utan att hämma immunförsvaret.

Detta angreppssätt är relevant vid flera sjukdomar och tillstånd kopplade till överdriven inflammation, exempelvis virusorsakad hyperinflammation. Flera virusinfektioner, inklusive dengue, kan utlösa en så kallad cytokinstorm – en överdriven och dysreglerad immunrespons som kan leda till allvarliga komplikationer.

Växande hot från dengue belyser medicinskt behov

Denguefeber är ett myggburet virus som främst drabbar människor i tropiska och subtropiska regioner. Under de senaste åren har viruset dock spridit sig till tempererade områden, inklusive delar av Europa och USA – en förändring som troligen drivs av klimatförändringar.

Sjukdomen kännetecknas vanligtvis av hög feber, svår huvudvärk, muskel- och ledvärk, illamående samt hudutslag. I vissa fall kan dengue utvecklas till ett allvarligt och livshotande tillstånd med inre blödningar, organskador och hemodynamisk chock. Trots sjukdomens ökande globala spridning finns det idag ingen målinriktad läkemedelsbehandling tillgänglig när symtomen väl har brutit ut – ett behov som SynAct Pharma strävar efter att möta.

Genom att rikta in sig på inflammationsresolution erbjuder resomelagon en ny terapeutisk strategi för att adressera detta kritiska medicinska behov. Enligt SynAct Pharmas CSO Thomas Jonassen har prekliniska studier visat lovande resultat:

– Resomelagon har visat sig minska svårighetsgraden av denguefeber i experimentella djurmodeller och minska den proinflammatoriska aktiviteten hos mänskliga vita blodkroppar som utmanas med dengue-virus, säger Jonassen.

Denguestudie i Brasilien inom RESOVIR-samarbetet

För att undersöka resomelagons potential som tilläggsbehandling vid allvarliga virusinfektioner har SynAct Pharma etablerat samarbetet RESOVIR (Resolution Therapy for Viral Inflammation Research) tillsammans med Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) i Brasilien och Queen Mary University of London.

Som en del av detta initiativ har en fas II-studie inletts på patienter med dengue, under ledning av professor Mauro Teixeira vid UFMG. Studien genomförs vid kliniker runt om i Brasilien. SynAct Pharma uppger att patientrekrytering och studiens genomförande beror på omfattningen av årets dengueutbrott i de aktuella regionerna.

Studien syftar till utvärdera effekten av en oral dosering av resomelagon en gång dagligen jämfört med placebo hos 120 patienter med symptomatisk denguefeber. Det primära effektmåttet är tid till tillfrisknande, medan sekundära mått inkluderar minskad förekomst av tidiga varningstecken och förebyggande av utveckling till allvarlig dengue.

Inom ramen för samma samarbete har resomelagon tidigare uppvisat positiva fas II-resultat som tilläggsbehandling för behandling av sjukhusinlagda COVID-19-patienter – vilket ytterligare stärker evidensen för substansens potential att behandla inflammation vid allvarliga virusinfektioner.

CSO berättar mer

BioStock intervjuade SynAct Pharmas CSO Thomas Jonassen för att få en djupare inblick i potentialen för resomelagon som en ny behandling mot virusinducerad inflammation.

Vad motiverade SynAct att utöka sin pipeline till att omfatta dengue?

– Under pandemin initierade vi samarbetet RESOVIR, som syftade till att undersöka potentialen hos vår substans resomelagon och andra substanser som stimulerar inflammationsupplösning. Den första studien vi genomförde var på COVID-19-patienter, där vi visade att resomelagon signifikant minskade tiden till klinisk förbättring av svår andningsinsufficiens, vilket resulterade i att patienterna kunde skrivas ut från sjukhuset snabbare. För oss blev det tydligt att substansens potential inte var begränsad till just covid-19, utan att den också kunde representera ett nytt behandlingssätt för att minska svårighetsgraden vid virusinfektioner – en så kallad värdinriktad behandling som ombalanserar den överaktiva immunresponsen som induceras av viruset.

– Vi fortsätter därför arbetet inom RESOVIR-samarbetet för att ytterligare stärka den kliniska potentialen hos substansen, och en av sjukdomarna vi fokuserar på är dengue.

– Dengue är en arboviral infektion, det vill säga en virusinfektion som överförs via stick från infekterade myggor. Förekomsten av sjukdomen ökar, och spridningen av de myggor som bär på viruset utanför tropiska och subtropiska områden ökar – troligen till följd av klimatförändringar. Det innebär att dessa nu har etablerat sig i både Europa och USA, med ökande rapporter om lokala fall.

– När epidemier förekommer – ett exempel är Brasilien förra året – kan flera tusen nya fall uppkomma varje dag, där många kräver sjukhusvård. Det uppskattas att över 100 miljoner människor runt om i världen smittas med viruset varje år.

– Eftersom dengue kan utvecklas till en allvarlig sjukdom och det inte finns någon specifik behandling, framstod det som ett logiskt steg att undersöka substansens potential vid dengue. Vi såg mycket lovande data i sjukdomsmodeller, inklusive infekterade vita blodkroppar från människor. Nästa steg blev därför att fortsätta med RESOVIR-2-studien.

Kan du berätta lite mer om vad resomelagon skulle kunna innebära för dem som drabbas av denguefeber?

– Dengue är förknippat med feber och andra infektionssymtom, inte helt olikt influensa, och i de flesta fall självläker sjukdomen inom några dagar. Men vissa patienter utvecklar allvarliga symtom såsom hemokoncentration och ökad blödningsrisk, vilket i sin tur kan leda till chock, inre blödningar, organsvikt och död. Dessa allvarliga symtom är kopplade till en så kallad hyperinflammatorisk respons, där virusinfektionen triggar ett överdrivet immunsvar. I princip på ett sätt liknande vad vi såg vid svår covid-19.

– Med andra ord är det viruset som startar sjukdomen, men det är den överaktiva immunresponsen som leder till livshotande tillstånd.

– Om man har en behandlingsmetod som kan återställa balansen i immunförsvaret – inte bara dämpa det – så skulle det kunna skydda mot att utveckla svår dengue, eller minska symtomen vid redan etablerad svår sjukdom. Resomelagon är en sådan behandlingskandidat, med potential att introduceras i redan pågående sjukdom och minska både symtomens intensitet och risken för allvarlig dengue.

Den första patienten har nu doserats med resomelagon i RESOVIR-2-studien i Brasilien. Vad kan vi förvänta oss?

– Vi har designat studien med möjlighet att rekrytera patienter på flera platser i Brasilien, med fokus på områden där sjukdomen är aktiv. Förra året hade det varit lättare att rekrytera, då de flesta storstäder upplevde omfattande epidemier. Faktum är att till och med Buenos Aires i Argentina hade sitt första stora utbrott någonsin. I år ser situationen dock annorlunda ut – inga stora epidemier har inträffat i de stora metropolerna, inklusive Belo Horizonte, huvudprövaren professor Mauro Teixeiras hemstad. Dessutom är vi nu i slutet av myggsäsongen – och därmed även denguesäsongen – i Brasilien, vilket innebär att rekryteringstakten kommer att vara lägre än den skulle varit under en epidemi. Med andra ord kan vi i nuläget inte ge någon exakt tidslinje. Men vi vet att myggorna kommer tillbaka, och då är vi redo.

Hur finansieras RESOVIR-2-studien mot dengue?

– Liksom den tidigare kliniska studien inom RESOVIR-samarbetet är detta en prövarinitierad studie. Det innebär att det är prövaren, inte bolaget, som ansvarar för godkännanden och genomförande. Det är ett betydligt mer kostnadseffektivt upplägg än en företagssponsrad studie. I rätt format – som vi har via RESOVIR-samarbetet – kan det vara ett mycket attraktivt sätt att driva studien på. Ur ett finansiellt perspektiv innebär det att vi kan genomföra studien inom vår nuvarande budget.

Kommer SynAct att överväga andra indikationer utöver reumatoid artrit och dengue?

– Absolut. Vi ser två mycket attraktiva parallella utvecklingsspår för resomelagon.

– Det första spåret är som en ny behandlingsmöjlighet vid inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar, där substansens verkningsmekanism kan vara en game-changer när det gäller tidig och patientvänlig intervention. Här är vårt nuvarande RA-program ledande, men vi ser inte att potentialen är begränsad till just RA. Vi undersöker andra indikationer där vi, med ett upplägg liknande det i RESOVIR-2, kan genomföra mindre proof-of-concept-studier i samarbete med ledande experter – utan att det kostar alltför mycket.

– Det andra spåret är värdinriktad behandling vid virusinfektioner. Här är RESOVIR-2 nästa steg, men definitivt inte det enda. Det är inte bara covid-19-viruset som orsakar svåra virusinfektioner med akut andningssvikt. Influensavirus och RS-virus gör detsamma, och vi har sett – och kommer att se – betydande sjukdomsutbrott där resomelagon potentiellt kan minska sjukdomens allvarlighetsgrad.

– Med andra ord, vi är inte redo att formellt satsa på fler sjukdomsområden ännu, men vi arbetar bakom kulisserna med att utöka vår pipeline och ser fram emot att presentera nästa program när vi är redo.

Vilken betydelse har detta för er affärsutvecklingsstrategi?

– Vi ser fortsatt starkt intresse för partnerskap, och en ytterligare indikation ökar det totala affärsvärdet för oss. Så ja, diskussioner pågår, nu med fler möjliga indikationer att presentera.

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev