Efter övertygande fas Ib-data i patienter med Alzheimers sjukdom förbereds nu  vaccinkandidaten ALZ-101 för att ta steget in i fas II under andra halvåret 2025. Finansieringen av kostnaden för dessa förberedelser är inkluderade i den pågående företrädesemission om 35,7 Mkr, vars teckningsperiod löper till den 6 maj. Parallellt pågår partnerdialoger med större läkemedelsbolag i syfte att säkra stöd för kommande kliniska studier. Vi vände oss till Anders Sandberg, Alzinovas CSO, för att lära oss mer om bolagets forskningsinriktning, som han menar är unik i sitt slag.

Alzinovas vaccinkandidat ALZ-101 är utformad för att selektivt rikta in sig på toxiska amyloid-beta-oligomerer som spelar en central roll i utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

Bolagets fas Ib-studie, som avslutades i januari 2025, visade att ALZ-101 har en utmärkt säkerhetsprofil med minimala biverkningar och framkallar ett robust, långvarigt immunsvar hos patienter med tidig Alzheimers sjukdom. Funktionella och kognitiva data, tillsammans med en positiv effekt på biomarkören neurofilament light chain (NFL), indikerar att vaccinet kan bromsa sjukdomsförloppet. Aktiv vaccination, som ALZ-101, har dessutom flera fördelar jämfört med monoklonal antikroppsterapi eftersom den ger en långvarig immunrespons, kräver färre administreringar, är mer kostnadseffektiv och kan i förlängningen användas förebyggande vid tidig Alzheimers sjukdom.

Med dessa lovande data i ryggen närmar sig Alzinova nu fas II, förvissade om att ALZ-101 ska erbjuda bättre effekt och färre biverkningar jämfört med befintliga behandlingar.

Företrädesemission finansierar fas II-förberedelser

För att finansiera nästa steg i utvecklingen genomför Alzinova en företrädesemission som kan tillföra bolaget 35,7 Mkr. Emissionen, som pågår mellan 17 april och 6 maj, ska användas för att slutföra förberedelserna inför fas II-studien. Detta inkluderar produktion av den slutliga läkemedelsprodukten, prekliniska studier enligt regulatoriska krav och myndighetsansökningar. Kapitalet stärker också bolagets finansiella position under pågående partnerdialoger med globala läkemedelsbolag, vilket kan underlätta framtida finansiering och kommersialisering.

Läkemedelssubstans redo för nästa steg

Så sent som förra veckan meddelade Alzinova att läkemedelssubstansen för ALZ-101 är klar, vilket möjliggör produktion av vaccinet och startandet av fas II-studien innevarande år. Substansen, producerad av Polypeptide Laboratories i Frankrike, uppfyller strikta GMP-standarder. Samarbetet mellan bolagen kommer att fortsätta för att optimera tillverkningsprocessen, med fokus på effektivitet, skalbarhet och regulatoriska krav inför senare kliniska faser och potentiell kommersialisering.

Alzinovas CSO kommenterar

För att få en djupare insikt i ALZ-101 – och i synnerhet dess verkningsmekanism – men även vad observerade biomarkörsdata indikerar för den fortsatta utvecklingen, kontaktade vi Alzinovas medgrundare och Chief Scientific Officer Anders Sandberg.

Kan du lite mer detaljerat beskriva ALZ-101s verkningsmekanism och vad som gör den unik jämfört med befintliga behandlingar?

– ALZ-101 är ett aktivt vaccin som innehåller ett unikt antigen: en specifik, stabiliserad form av Abeta-oligomer. När vi först studerade hur detta antigen påverkade immunförsvaret i försöksdjur fann vi att svaret var förvånansvärt specifikt – antikropparna riktades nästan uteslutande mot just denna oligomerform, och inte mot andra former av Abeta. Detta är anmärkningsvärt eftersom vaccin vanligtvis ger upphov till en polyklonal respons med många olika antikroppstyper.

– Andra vacciner som riktar sig mot Abeta tenderar att framkalla antikroppar mot en annan del av molekylen – den så kallade N-terminalen. Detta är en mindre effektiv strategi, eftersom denna region inte är specifik för de toxiska formerna av Abeta. Resultatet blir att antikropparna i stor utsträckning binder till ofarliga, fysiologiska former och därmed förlorar sin terapeutiska potential. I ALZ-101 är den immunodominanta epitopen i stället lokaliserad till mitten av peptiden – ett område med unik struktur i oligomerformen – vilket gör att antikropparna endast binder till just denna skadliga form i hjärnan.

Varför spelar det någon roll att ett försöksdjur utvecklar ett immunsvar mot en syntetisk oligomer?

– Det finns ju otaliga syntetiska varianter – såsom ADDL, globulomerer, amylospheroider, beta-amyballs, protofibriller och flera andra – vars fysiologiska relevans är starkt ifrågasatt. Poängen med ALZ-101 är att dess antigen skall efterlikna de patologiska former av Abeta som faktiskt förekommer i människohjärnor, för att på så sätt träna immunsystemet att identifiera och neutralisera just dessa. Även om kunskapen om de verkligt relevanta oligomererna fortfarande är begränsad vet vi att endast en liten del av de oligomerer som finns i patienters hjärnor är direkt skadliga. Därför räcker det inte med att en behandling är “oligomerspecifik” – den måste dessutom vara selektiv, eller helst helt specifik, för de toxiska oligomera formerna av Abeta.

– För att undersöka detta närmare samarbetade vi med forskare vid Göteborgs Universitet och Amsterdam University. Tillsammans analyserade vi om antikroppar riktade mot antigenet i ALZ-101 kunde neutralisera toxiskt Abeta i hjärnextrakt från patienter. I denna konceptstudie använde vi antikroppen ALZ-201, som utvecklats från möss immuniserade med ALZ-101 och som uppvisar specificitet för antigenet i ALZ-101. Resultaten var mycket lovande: ALZ-201 reagerade endast med en mycket liten andel av allt Abeta i extrakten, men hade ändå en stark förmåga att neutralisera toxiciteten.

– Det är just dessa egenskaper – en immunodominant epitop som ger upphov till ett specifikt immunsvar mot fysiologiskt relevant, toxiskt Abeta – som gör ALZ-101 unik bland de terapier som för närvarande utvecklas mot Alzheimers sjukdom.

Hur bidrar ALZ-101s selektivitet till att undvika oönskade immunreaktioner?

– Vaccinet ALZ-101 är speciellt utformat för att rikta in sig på de toxiska Abeta-oligomererna som är kopplade till Alzheimers sjukdom. Denna höga selektivitet innebär att vaccinet enbart fokuserar på dessa skadliga strukturer, vilket förbättrar immunsvaret och minskar risken för biverkningar.

– Genom att i ALZ-101 modifiera den centrala delen av peptiden som normalt stimulerar ett B-cellsdrivet immunsvar mot N-terminalen av Abeta – vilken finns i alla former av Abeta – får vaccinet istället immunsystemet att producera antikroppar mot de centrala delarna av Abeta-oligomererna. Dessa strukturer är unika för de toxiska formerna av Abeta. På så sätt undviker ALZ-101 den N-terminala delen och minskar den teoretiska risken för att inducera autoimmunitet mot kroppseget Abeta. Det bör dock tilläggas att det inte finns några tecken på att immunisering med syntetiska Abeta-antigener faktiskt skulle riskera orsaka en autoimmun reaktion mot endogent Abeta.

– En ännu viktigare fördel med ALZ-101 är att det undviker att aktivera ett inflammatoriskt och skadligt T-cellssvar. T-celler är immunceller som, om de aktiveras på fel sätt, kan leda till inflammation och vävnadsskada. Ett exempel på detta ses i en tidigare klinisk studie med vaccinet AN-1792, som också riktade sig mot Abeta, där ett oönskat T-cellssvar orsakade allvarlig hjärninflammation hos vissa patienter och tvingade studien att avbrytas. I ALZ-101 har den del av peptiden som kan utlösa detta skadliga T-cellssvar modifierats, vilket i princip eliminerar risken för liknande biverkningar.

Kan du berätta mer om fynden kring biomarkörsdata från fas Ib-studien?

– I vår studie inkluderade vi etablerade biomarkörer i ryggmärgsvätska, med särskilt fokus på sådana som är relevanta för Alzheimers sjukdom. Vi analyserade specifika sjukdomsmarkörer som fosforylerat Tau (P-Tau181), totalt Tau (T-Tau), neurogranin och amyloid-beta (Abeta). Utöver dessa studerade vi markörer kopplade till neuroinflammation, såsom YKL40 och sTREM2, samt en mer generell markör för nervskada – neurofilament light chain (NFL).

– Dessa biomarkörer är väletablerade och används både för diagnostik och för att förutsäga hur sjukdomen utvecklas hos enskilda patienter. De förändras långsamt över flera år i takt med att amyloidplack byggs upp i hjärnan. När symtomen väl uppträder är dock förändringarna i de flesta av dessa markörer relativt små – med undantag för NFL.

– Våra resultat visade en dosberoende, men överlag begränsad, effekt på P-Tau181, T-Tau och neurogranin tidigt under behandlingen. Denna effekt tycks vara kopplad till exponeringen för de antikroppar som vaccinet genererar. Effekten avtog dock över tid och var inte längre mätbar efter längre tids behandling. Vi kunde inte heller se någon tydlig påverkan på Abeta-nivåer.

– Även om detta kan uppfattas som negativt är det i själva verket i linje med vaccinets specificitet för oligomerer – ALZ-101 påverkar inte placken, inte ens i en musmodell där behandlingen inleddes preventivt. Däremot observerade vi en effekt på NFL hos de patienter som fick aktiv behandling från studiestart, vilket är en mycket intressant iakttagelse.

– Det bör noteras att eftersom det i dagsläget inte finns några läkemedel som tydligt bromsar sjukdomsförloppet – inte ens de godkända antikropparna mot Abeta – vet vi fortfarande inte hur dessa biomarkörer förändras i respons till en behandling som verkligen gör skillnad. Vid plackreduktion med antikroppsterapi kan vissa markörer som P-Tau181 och neurogranin minska, medan andra, exempelvis NFL, ofta förblir oförändrade, trots att man skulle förvänta sig en förbättring. Detta väcker frågor kring många terapier som påstår sig vara sjukdomsmodifierande, men ligger samtidigt i linje med den svaga terapeutiska effekt som faktiskt observerats för dessa.

– Vi misstänker att många av de etablerade biomarkörerna främst speglar plackrelaterad patologi, medan en parallell sjukdomsprocess fortsätter i bakgrunden – en process som dagens antikroppsterapier inte tycks påverka. Vår förhoppning är att vår behandling istället riktar in sig på just denna alternativa, plack-oberoende patologi. Sammantaget tyder resultaten på att vi verkar genom en unik verkningsmekanism som skiljer sig tydligt från både godkända läkemedel och de som befinner sig i klinisk utveckling.

Vilken bäring har biomarkörsdata som NFL på designen av fas II-studien?

– NFL lyftes upp som en sekundär endpoint, men ingen av de andra biomarkörerna. Vi kommer även att inkludera andra markörer, såsom p-Tau217, inte minst för differentiering gentemot godkända terapier för att visa att vi verkligen är ”first-in-class”.

Låt oss avsluta med en mer personlig fråga: Som medgrundare och tidigare vd har du varit med på Alzinovas resa från starten. Hur känns det att nu närma sig en milstolpe som fas II-studier?

– Oerhört kul är det korta svaret… Resan har onekligen varit lång – från en idé som växte fram ur ren nyfikenhet till en stundande proof-of-concept-studie. Läkemedelsutveckling är ett av de mest komplexa områden som finns, där allt från finansiering och produktion till preklinisk och klinisk säkerhet och effekt måste samverka, dessutom under ett strikt regelverk. Trots det står vi nu redo att ta nästa steg.

– Det är en prestation vi på Alzinova är stolta över – särskilt med tanke på att vi är ett litet bolag. På många sätt påminner det om barnboken The Little Engine That Could. Vi må vara små, men vi har envisheten och drivkraften som krävs för att år efter år ta oss uppför backen. Tack vare teamets kompetens och positiva inställning är vi övertygade om att vi, precis som det lilla blå loket, kommer att ta oss över berget – och nå fram till målet: att leverera ett läkemedel till patienterna som verkligen gör skillnad. Konceptet är helt enkelt för bra för att inte fullföljas.

Se även: Alzinovas vd Tord Labuda besökte BioStocks studio för att berätta mer om den pågående företrädesemissionen: ”Potentialen och behovet är enormt”

BioStock är en nyhetstjänst och tillhandahåller inte investeringsrådgivning, förmedlar inga investeringsorder och tar inget ansvar för agerande och/eller eventuell förlust eller skada av något slag som grundar sig på användandet av innehåll som publicerats på BioStock.se. Varje investeringsbeslut fattas istället självständigt av den enskilde investeraren. Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men då BioStocks verksamhet delvis är finansierad av bolag i branschen kan BioStocks webbplats innehålla nyheter om bolag som BioStock erhållit finansiering från. 

Detta material har upprättats i marknadsföringssyfte och är inte, och ska inte anses utgöra, ett prospekt enligt gällande lagar och regler. De fullständiga villkoren för företrädesemissionen och mer information om bolaget har redovisats i ett prospekt som offentliggjorts och publicerats på ovan nämnda bolags hemsida.

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev