Ett genombrott i Alzheimers läkemedelsutveckling?
Samtidigt som Alzheimers sjukdom utgör en allt större börda för samhället har läkemedelsutvecklingen inom området kämpat för att hänga med. Trots att det fortfarande finns betydande luckor i behandlingen av Alzheimers steg förhoppningarna under hösten när det japanska läkemedelsbolaget Eisai presenterade positiva fas III-resultat med anti-betaamyloidkandidaten lecanemab, en immunterapi. Men sedan dess har frågor väckts gällande läkemedlets säkerhet efter att två studiedeltagare dog till följd av biverkningar.
Demens, definierad som en förlust av kognitiva förmågor främst relaterade till minne, påverkar över 55 miljoner människor över hela världen. Ålder är den vanligaste riskfaktorn, och när världens befolkning åldras förväntas fallen tredubblas fram till 2050.
Den vanligaste formen av demens är Alzheimers sjukdom (AD) – en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av förlust av funktion och slutligen död av hjärnceller som styr minne och kognition. Sjukdomen är progressiv, d.v.s. att symptomen förvärras med tiden, vilket leder till förkortad livslängd, tung känslomässig börda för patienterna och deras närstående samt en betydande ökning av sjukvårdskostnaderna.
Till skillnad från de flesta cellerna i vår kropp regenererar neuroner sällan när de har skadats. Detta innebär att neurodegenerativa sjukdomar och hjärn- och ryggmärgsskador är extremt utmanande att behandla, för att inte tala om hur svåra de är att bota. Faktum är att det finns mycket få terapeutiska behandlingar för Alzheimers sjukdom, och de som finns lindrar endast tillfälligt några av de värsta symptomen och tacklar inte sjukdomen direkt.
Med beta-amyloid som måltavla
Ett av AD-patologins viktigaste signum är ackumuleringen av beta-amyloid (Aß) protein i hjärnan under sjukdomens tidiga stadier. Aß bildar klumpar av plack som svälter dessa nervceller på den energi de behöver för att fungera som de ska.
Läkemedelsutvecklare har under flera årtionden satsat på immunoterapi riktad mot Aß i syfte att förhindra dess ackumulering i hjärnan. I slutet av 2010-talet ryktades det om ett potentiellt genombrott med denna teknik när Biogens och Eisais Aß -antikropp aducanumab visade lovande resultat i de två första faserna av klinisk utveckling. Förhoppningarna kraschade dock våren 2019 när läkemedelsjättarna meddelade dåliga fas III-resultat.
Ett kontroversiellt första FDA-godkännande
Utvecklingen av aducanumab återupptogs senare samma år när Biogen meddelade att en större datamängd som utvärderade en högre dos visade reducerad klinisk försämring hos patienter med tidig Alzheimers sjukdom. Denna data räckte för att FDA skulle bevilja kandidaten priority review.
Trots den myriad av varningsflaggor som hissats under den slutliga dataanalysen av en extern expertpanel, kom i juni 2021 det slutliga godkännandet för aducanumab som då blev det första läkemedlet riktat mot Alzheimers sjukdom att nå marknaden. Nu säljs aducanumab under namnet Aduhelm i USA, men inte i Europa då EMA har valt att inte godkänna läkemedlet p.g.a. bristande effektstandarder.
Trots kontroversen kring godkännandet anses Aduhelm på många sätt vara ett genombrott inom behandlingen av Alzheimers sjukdom, om inte annat så är det säkerligen en språngbräda för fler genombrott framöver.
Nya behandlingar vid horisonten
I år har det faktiskt kommit fler goda nyheter på Alzheimersfronten. Två läkemedel under utveckling, båda Aß -antikroppar, har visat lovande resultat i kliniska studier.
Det första, lecanemab, är ett annat Biogen/Eisai-samutvecklat läkemedel, som ursprungligen upptäcktes av det svenska bioteknikbolaget BioArctic. Resultat från fas III-studien på 1795 patienter visar att kandidaten minskade den kliniska försämringen med 27 procent jämfört med placebo.
Det andra, donanemab, som ägs av Eli Lilly, har visat överlägsen Aß-reducering jämfört med Aduhelm i en fas III-studie. Data visade att efter sex månader upplevde 37,9 procent av studiedeltagare behandlade med donanemab eliminering av Aß i hjärnan jämfört med 1,6 procent av Aduhelm-behandlade patienter.
Utmaningar kvarstår
Efter den initiala euforin som följde tillkännagivandet av positiva fas III-resultat med lecanemab har varningsklockorna börjat ringa då två dödsfall har rapporterats vara associerade med läkemedlet. Båda dödsfallen var kopplade till blödningar i hjärnan, vilket är en av de potentiella biverkningarna från Aß-eliminerande läkemedel, och något som också sågs i studierna med Aduhelm.
Trots de senaste negativa nyheterna gällande lecanemabs säkerhet reagerade Alzheimer’s Association på studieresultaten med entusiasm och sa i ett uttalande att läkemedlet “can meaningfully change the course of the disease for people in the earliest stages of Alzheimer’s disease.”
Både förväntan och oro i luften för 2023
Eisai hoppas få fullständigt marknadsgodkännande för lecanemab i USA, Japan och Europa under 2023, medan ett beslut gällande Eli Lillys donanemab väntas komma senare.
Förväntningarna kring de båda besluten hämmas dock av det som hände med Aduhelm – var det godkännandet forcerat? Skapade det ett prejudikat för nya kontroversiella Alzheimersgodkännanden i framtiden? Trots att donanemab uppvisade bättre förmåga att eliminera Aß jämfört med Aduhelm var en av de största kontroverserna kring Aduhelm det faktum att Aß-eliminering inte åtföljdes av en stark klinisk effekt. Kommer donanemab att följa samma mönster?
Eisai och Biogen är mer optimistiska, eftersom de ser tydliga kognitiva fördelar med sitt läkemedel, vilket de anser ger lecanemab ett övertag i kampen att göra avtryck inom Alzheimersområdet. Tiden kommer att utvisa om vi får se ett nytt genombrott inom AD-behandling under 2023.
