Världens dyraste läkemedel någonsin har godkänts i USA. Zolgensma, en genterapi framtagen av Novartis, har utvecklats mot den svåra muskelsjukdomen spinal muskelatrofi. Såväl prislappen, 2,125 miljoner dollar per behandling per patient, som själva godkännandet, följs noggrant av Sveriges enda börsnoterade genterapibolag, CombiGene. BioStock kontaktade vd Jan Nilsson för en kommentar.

Även om betydande framsteg har gjorts de senaste decennierna när det gäller att utveckla nya läkemedel, erbjuder många av dem endast tillfällig lindring genom att minska sjukdomssymtom. När det gäller sällsynta sjukdomar så saknar hela 95 procent av dessa FDA-godkända behandlingsalternativ.

Genetiska sjukdomar

Det mänskliga genomet innehåller cirka 19 000 – 22 000 gener som kodar för ett brett spektrum av proteiner som driver alla livsnödvändiga biologiska processer i cellen. I huvudsak och i normalfallet förblir den genetiska krypteringen i stort sett intakt genom generationer. Men givet det höga antalet gener är det kanske inte konstigt att mutationer eller störningar kan ske som manifesterar sig i en allvarlig sjukdom.

Enligt Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) och Global Genes står dysfunktionella gener för 80 procent av det totala antalet sjukdomar, 7136, som hittills har upptäckts.

Globalt lider nära 350 miljoner människor av genetiska sjukdomar, varav drygt hälften är barn. Enligt National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) är endast 500 mänskliga sjukdomar behandlingsbara trots att uppskattningsvis 11 926 läkemedel finns tillgängliga. Detta understryker behovet av att utveckla nya och mer effektiva behandlingsalternativ. Ett sådant behandlingsalternativ är genterapi.

Genterapi

Eftersom cell- och genterapi huvudsakligen är virala vektorbaserade läkemedel, har tekniken mötts med förståelig skepsis från såväl vetenskapssamfundet som patienter. Tack vare framsteg inom genredigering och rekombinant viral vektorutveckling har dock vindarna vänt. Med idag 17 godkända läkemedel för genterapi inom ett flertal områden har denna experimentella medicin alltmer hamnat i rampljuset.

Tidigare i år förutspådde FDA att antalet godkända cell- och genterapier kommer att öka markant de kommande åren. Bakgrunden till detta är inte mindre än 800 inkomna ansökningar om att få inleda kliniska studier inom dessa snabbt växande områden.

Det kan jämföras med att det första godkända genterapibaserade läkemedlet godkändes för den amerikanska marknaden år 2017.

Enligt ett skriftligt uttalande från den tidigare FDA-kommissionären Scott Gottlieb och chefen för FDA-anknutna Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), Peter Marks, förväntas myndigheterna hantera över 200 IND-ansökningar årligen från och med slutet av nästa år. IND-ansökningar, (Investigational New Drug-ansökningar), är den myndighetsansökning som måste godkännas för att få tillstånd att inleda en klinisk prövning i USA.

Spinal muskelatrofi

Spinala muskelatrofier (SMA) är en grupp ärftliga sjukdomar som drabbar små barn och som kännetecknas av att motoriska nervceller i mellanhjärnan, förlängda märgen och ryggmärgen bryts ned. Nedbrytningen av nervceller leder till muskelsvaghet och muskelförtvining (atrofi). SMA förekommer i olika svårighetsgrader, men oftast är symtomen likartade inom samma familj.

Vid de svåraste formerna av sjukdomen avlider barnen ofta snart efter födelsen eller under de första levnadsåren.

Olika former av sjukdomen

Den vanligaste formen av sjukdomen, SMA I, är den svåraste varianten som förekommer hos spädbarn. SMA II är en medelsvår form som främst förekommer hos barn och ungdomar, medan SMA III är en lindrigare form hos ungdomar och vuxna. Det finns även en mycket svår medfödd (prenatal) form, ofta kallad SMA 0, och en lindrigare form där symtomen börjar först i vuxen ålder, SMA IV.

Den defekta gen som orsakar spinal muskulär atrofi förhindrar kroppen från att tillverka tillräckligt mycket av det protein som gör att nerverna som styr kroppsrörelser kan fungera normalt. Faktum är att dessa nerver dör utan proteinet.

Vid den vanligaste typen av sjukdomen, som också är den mest allvarliga, dör minst 90 procent av patienterna vid två års ålder och de som fortfarande lever efter två års ålder kommer att behöva hjälp att andas. För barn med mindre svåra former av sjukdomen utvecklas funktionsnedsättningar långsammare och de kan leva i upp till tjugoårsåldern.

»Givet genterapins potential att radikalt förbättra livskvaliteten för patienter som tidigare saknade adekvata behandlingsalternativ är utvecklingen inte förvånande. Det som kanske överraskat mig personligen är hur fort utvecklingen har gått de senaste två åren. Inom parantes kan jag också nämna att Zolgensma använder en AAV-vektor precis som CombiGene gör i vårt epilepsiprojekt CG01« — Jan Nilsson, vd CombiGene

FDA godkände Zolgensma

Behandlingen vid spinal muskelatrofi har hittills inriktats på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som uppstår.

För exakt en vecka sedan godkände dock FDA Novartis genterapi Zolgensma för alla barn under 2 år som bekräftas av ett genetiskt test att ha någon av de tre vanligaste typerna av sjukdomen. Terapin är en engångsinfusion som tar ungefär en timme.

Dyraste läkemedlet någonsin

Behandlingen prissätts till 2,125 miljoner USD och kostnaderna för enskilda amerikanska patienter kommer att variera beroende på vilket försäkringsskydd de har tecknat.

Novartis kommer att ge partiella rabatter om behandlingen inte fungerar. Det kan jämföras med GSK:s genterapi Strimvelis mot immunbristsjukdomen ADA-SCID hos barn. Denna kostar över 5 Mkr per patient och tillverkaren lovar pengarna tillbaka om behandlingen inte fungerar.

Sedan tidigare är Biogens läkemedlet Spinraza godkänt för behandling av spinal muskelatrofi i USA. Till skillnad från Zolgensma som ges som en engångsbehandling, ges Spinraza var fjärde månad. Biogen har satt ett listpris på 750 000 USD för det första året och därefter 350 000 USD per år.

Den oberoende ideella organisationen Institute for Clinical and Economic Review beräknar att ett pris på mellan 1,2 miljoner till 2,1 miljoner USD för Zolgensma är berättigat eftersom det dramatiskt förändrar förutsättningarna för de familjer som tillsammans med sina barn genomlider sjukdomen.

Så fungerar Zolgensma

Behandlingen tillför patienten en frisk kopia av den felaktiga genen, vilket gör det möjligt för nervcellerna att börja producera det nödvändiga proteinet. Detta stoppar nedbrytningen av nervcellerna och gör det möjligt för barnet att utvecklas mer normalt.

I kliniska studier hade barn med den mest allvarliga sjukdomsformen som fick Zolgensma inom 6 månader från födseln haft begränsade muskelproblem. Spädbarn som fick Zolgensma efter sex månader slutade att förlora muskelkontroll. Däremot kan inte läkemedlet reversera redan befintliga skador. Det är ännu för tidigt att veta hur länge behandlingen varar, men Novartis hoppas att den är livsvarig.

Ett enda börsnoterat svenskt bolag verksamt inom genterapi

I Sverige finns endast ett börsnoterat bolag som utvecklar genterapier för människa. CombiGenes patenterade plattform bygger på användningen av en läkemedelskandidat som med hjälp av en virusvektor (redskap för att föra in DNA i levande celler) kan leverera neuropeptid Y (NPY) och NPY-receptorer till hjärnan för behandling av en rad neurologiska och psykiatriska sjukdomar. Bolaget har efter ett omsorgsfullt urvalsarbete baserat sin läkemedelskandidat på den så kallade AAV-vektorn (Adeno-associated virus).

Bolaget har genomfört flera prekliniska studier med lovande resultat och man ser även framtida potential inom andra indikationer. Bolagets epilepsi-projekt skulle kunna dra nytta av FDA:s nya policy kring neurodegenerativa sjukdomar, men även det accelererade godkännandeprogrammet kan ge lundabolaget fördelar.

I nuläget arbetar CombiGene tillsammans med brittiska samarbetspartnern CGT Catapult intensivt med utvecklingen av en tillverkningsmetod för bolagets genterapi. Det är ett arbete som inkluderar processutveckling, analys och kvalitetssäkring och uppskalning från labbmiljö till GMP-klassad tillverkning (GMP, Good Manufacturing Practice). Därefter väntar biodistributions- och toxikologistudier, som är viktiga milstolpar på vägen mot att kunna inleda kliniska studier.

CombiGene har erhållit finansiering med drygt 30 Mkr för sitt epilepsiprojekt inom ramen för EU:s Horizon 2020-program och bolagets forskning har uppmärksammats i den ansedda vetenskapliga tidskriften Nature. Artikeln kan läsas i sin helhet här.

Dotterbolaget Panion publicerade positiva säkerhetsdata

CombiGene offentliggjorde den 18 april ett offentligt uppköpserbjudande till innehavarna av aktier och teckningsoptioner i Panion att överlåta samtliga dessa till CombiGene. Acceptfristen löper mellan 23 maj – 20 juni.

Den 29 maj publicerade Panion slutrapporten för sin säkerhetsstudie rörande en ny behandling för hundar med epilepsi, baserad på Combigenes genterapi för epilepsi hos människor.

Studien testade hälsoreaktionerna och potentiella negativa effekter av den intrakraniella injektionen av genterapivektorn i beaglehundar. Alla hundar genomförde studien framgångsrikt utan observerbara biverkningar i det dagliga observationsschemat.  Den slutliga patologiska rapporten och neurologiska undersökningar av hundarna visade inga relaterade förändringar. Vektorfunktionen i hundens hjärnvävnad och dess övergående närvaro i blodet testades på ett tillfredsställande sätt.

Resultaten visar tydligt att genterapibehandlingen är väl tolererad och verkar vara en skonsam procedur för hundarna. Anja Holm, vd i Panion, menade att resultatet är mycket lovande för vidareutveckling av genterapiprodukten för hundar, men också en uppmuntrande signal för framtida användning på människor.

Jan Nilsson vd CombiGene

Jan Nilsson, vd CombiGene

Jan Nilsson, vd CombiGene, synen på genterapier har ändrats de senaste åren och i synnerhet har FDA:s förändrade attityd till tekniken inneburit att spelreglerna för genterapin har förändrats. Hur ser du på godkännandet av Zolgensma?

– Godkännandet av Zolgensma är ytterligare ett tecken på att genterapi snabbt håller på att etablera sig som en accepterad behandlingsform. Som nämnts tidigare i denna artikel har FDA fått 800 ansökningar om att inleda kliniska studier inom cell- och genterapi. Genterapin har under de senaste åren flyttat fram sina positioner på ett remarkabelt sätt, vilket är mycket positivt för CombiGene eftersom läkemedelsmyndigheterna i såväl USA som Europa nu har processer för och erfarenhet av att hantera frågor kring genterapi.

– Givet genterapins potential att radikalt förbättra livskvaliteten för patienter som tidigare saknade adekvata behandlingsalternativ är utvecklingen inte förvånande. Det som kanske överraskat mig personligen är hur fort utvecklingen har gått de senaste två åren. Inom parantes kan jag också nämna att Zolgensma använder en AAV-vektor precis som CombiGene gör i vårt epilepsiprojekt CG01.

Prislappen är hisnande, men om man jämför med alternativet för vissa genetiska sjukdomar som kan behandlas med benmärgstransplantationer för uppåt 8 miljoner kronor, så framstår möjligen kostnaden som mer rimlig. Hur ser du själv på kostnaderna kopplade till en potentiell bot för den enskilde patienten? 

– Detta är ett mycket svårt område. Vad är ett liv värt? Det går egentligen inte att besvara annat än med att alla liv är ovärderliga. Samtidigt är ekonomiska frågor något som sjukvården hela tiden måste förhålla sig till eftersom de ekonomiska resurserna inte är oändliga. Som jag ser det är det viktigt att vi kan hitta pris- och ersättningsmodeller som fungerar för såväl patienter som betalare och läkemedelsföretag.

»Vi har så här långt träffat ett europeiskt CRO-bolag och planerar att träffa ett i USA. Det är vår ambition att inom en relativt kort framtid ha valt såväl CMO- som CRO-bolag« — Jan Nilsson

Ni närmar er nu val av CMO-bolag inom epilepsiprojektet CG01 som ska producera GMP-klassat material till kommande kliniska studier, samt val av CRO-bolag som ska genomföra era experimentella säkerhetsstudier som krävs innan kliniska studier kan inledas. Hur långt har ni kommit i dessa processer och hur ser tidsplanen ut fram till inledning av kliniska studier?

– Vi arbetar intensivt med att hitta rätt samarbetspartners och befinner oss nu i slutfasen av urvalsprocesserna. Karin Agerman, CombiGenes Chief Research and Development Officer, har tillsammans med CGT Catapult och vår regulatoriska konsult identifierat tänkbara CMO-bolag och tillsammans med Karin har jag träffat de mest intressanta kandidaterna. Parallellt med detta arbete har Annika Ericsson, Senior Project Manager på CombiGene, på motsvarande sätt kartlagt tänkbara samarbetspartners bland CRO-bolagen för genomförande av toxikologi- och biodistributionsstudier. Vi har så här långt träffat ett europeiskt CRO-bolag och planerar att träffa ett i USA. Det är vår ambition att inom en relativt kort framtid ha valt såväl CMO- som CRO-bolag. 

I april la ni ett bud på ert dotterbolag Panion Animal Health. Kan du berätta mer om bakgrunden till att ni dels först knoppade av veterinärverksamheten i ett eget bolag och dels varför ni nu vill köpa tillbaka bolaget? 

– Den viktigaste anledningen är att vi – genom att samla alla tillgångar under samma tak – skapar en förstärkt förhandlingsposition gentemot strategiska partners. De erfarenheter Panion fått genom sitt utvecklingsprogram, i kombination med CombiGenes erfarenheter, gör att vi förutser flera potentiella synergier som kan realiseras genom en gemensam ledning för bolagen. Ett förvärv av Panion kommer att skapa en mer kostnadseffektiv utvecklingsprocess. Dessutom kommer det ge oss möjlighet till full kontroll över våra immateriella rättigheter. 

Läs CombiGenes senaste nyhetsbrev från 27 maj här.

Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.