Immunonkologi har fått enormt genomslag de senaste åren och spås vara den gren inom cancerforskningen som har störst framtidspotential. Utvecklingen går snabbt och det hetaste just nu anses av många vara bispecifika antikroppar, ett område där svenska Alligator Bioscience med sin nyligen lanserade plattformsteknologi RUBY™ har tagit en frontposition i den knivskarpa globala konkurrensen. Med en ny unik bispecifik kandidat i klinisk utveckling, och två ytterligare kandidater på väg mot klinik, siktar bolaget på avtal inom ett till två år, enligt vd Per Norlén.

Idén att ta hjälp av vårt immunförsvar för att bekämpa cancer belönades med förra årets Nobelpris och rent allmänt ses immunterapier som det största genombrottet på hundra år inom cancerforskningen. Och utvecklingen går snabbt framåt: Knappt två år efter att den första CAR-T-behandlingen godkändes av amerikanska FDA, har bispecifika antikroppar seglat upp som det nya heta, eller vad som av många spås bli den nya generationens immunonkologi.

Lovande alternativ till beprövat koncept

Det numera välkända konceptet CAR-T innebär förenklat att immunceller tas från en patient och i ett labb ”tränas” att bekämpa en specifik tumörtyp, för att därefter återföras till samma patient. Problematiskt med denna metod är att den både är dyr och tar tid, vilket ofta är en bristvara när det kommer till cancerbehandling. Till skillnad från CAR-T behöver inte bispecifika antikroppar prepareras i veckor för varje individuell patient utan kan skrivas ut och nyttjas direkt ”off the shelf”, samtidigt som tillverkningskostnaden kan hållas betydligt lägre än vad som är fallet med CAR-T. Därutöver har bispecifika immunaktiverande antikroppar fördelar genom att de kan skapa immunologiskt minne, en sorts vaccinationseffekt, vilket är viktigt för patienternas långtidsöverlevnad.

Bredare behandlingspotential ger ökat hopp

Bispecifika antikroppar är ingen ny företeelse utan uppfanns för mer än 25 år sedan. Med 1990-talets teknik var de dock i princip för komplexa att arbeta med, men är idag alltså det hetaste inom immunonkologin. Ordet ”bi” i bispecifika syftar till de binder till två olika mål samtidigt, vilket bland annat gör det möjligt att rikta immunsvaret mer selektivt mot tumörområdet.

Förenklat beskrivet kan denna molekyl därigenom tvinga samman tumörceller och till exempel T-celler, vilket gör att T-cellerna kan bekämpa tumörer som immunförsvaret annars inte skulle ha känt igen. Detta i sin tur ger hopp om att cancerbehandling med bispecifika antikroppar ska fungera även där tidigare molekyler inom immunonkologi misslyckats, mot s.k. ”kalla tumörer”. Med andra ord tumörer som normalt inte attraherar T-celler, men som bispecifika antikroppar kan framkalla en immunattack på även när T-cellerna inte naturligt har receptorer för tumörens antigen.

Säkerhet kontra effekt

Biverkningar och säkerhet är viktiga aspekter att beakta vid all cancerbehandling. Hur säkra de nya behandlingarna är har ifrågasatts efter fall där patienter drabbats av skenande immunrespons och så kallad CRS eller cytokine release syndrome vid behandling med CAR-T.

En knäckfråga är då huruvida bispecifika antikroppar kan visa sig överlägsna när det gäller effekt i de fall där tumören ”byter” antigen, något som kan hända vid behandling med CAR-T och vanligen inträffar när man riktar in sig på endast en målmolekyl. I ett sådant scenario skulle en bispecifik immunaktiverare kunna vara en fördel. I fallet med en CAR-T är det förutbestämt vilket tumörantigen T-cellen ska angripa. I fallet med den bispecifika antikroppen används tumörantigenet för att ansamla antikroppen i tumörområdet, där den sedan kan aktivera alla T-celler. Därmed erhålls ett bredare immunangrepp.

Läkemedelsjätte satsar stort på bispecifika antikroppar

Tilltron till bispecifika antikroppar är stark inom läkemedelsindustrin. En intressant indikation om framtiden ger till exempel läkemedelsjätten Amgens onkologi-pipeline, som till 60 procent utgörs av bispecifika antikroppar. Med inte mindre än 14 kandidater under utveckling och den hittills enda godkända bispecifika antikroppen, blinatumomab, på USA-marknaden är bolaget starkt positionerat i den globala konkurrensen, även om man ännu inväntar de riktigt stora försäljningsframgångarna för blinatumomab, som marknadsförs under namnet Blincyto.

»We have a great chance to make a new deal within the next two years.«
– Per Norlén, vd Alligator Bioscience (BioStock Dealmaker Forum)

Svenska Alligator långt framme i konkurrensen

I absolut framkant av detta heta utvecklingsfält befinner sig också svenska Alligator Bioscience, som nyligen utvecklat ett nytt koncept för framtagande av bispecifika antikroppar kallat RUBY. Det nya konceptet tillsammans med bolagets befintliga plattformsteknologi FIND och det omfattande antikroppsbiblioteket ALLIGATOR-GOLD, innebär enligt Alligator att man har alla de teknologier på plats som behövs för att generera i princip vilken framtida bispecifik terapeutisk antikropp som helst, samt skräddarsy dessa för immunonkologisk behandling.

Först i världen i klinik med unik bispecifik antikropp

Utöver en redan utlicensierad antikropp (ADC-1013, Janssen Biotech) är Alligators längst framskridna projekt just en bispecifik läkemedelskandidat. ATOR-1015 sammanför immunreceptorerna OX40 och CTLA-4 för att skapa en tumörinriktad immunrespons med överlägsen anti-tumöreffekt utan de svåra biverkningar som normalt förknippas med målmolekylen CTLA-4. Resultatet är en unik kombination som enkelt uttryckt både trycker på gasen i immunsystemet och släpper på immunförsvarets ”bromsar”, och som i prekliniska studier visat starka resultat – både vad gäller anti-tumöreffekt och tumörspecifik immunitet efter behandling med läkemedelskandidaten.

I mars i år inleddes patientrekryteringen till en klinisk fas I-studie med ATOR-1015, vilket innebär att kandidaten är världens första bispecifika och tumörlokaliserande CTLA-4-antikropp som testas i människa. Studien genomförs vid fem kliniker i Sverige och Danmark och ska omfatta cirka 50 patienter, med primär målsättning att utvärdera säkerhet och tolerabilitet, samt bestämma rekommenderad dos för kommande fas II-studier.

Siktar på utlicensiering efter fas II-studier

Alligator Biosciences affärsmodell är att ta fram och utveckla nya läkemedelskandidater genom tidig upptäckt, preklinik och inledande kliniska studier, för att därefter utlicensiera projekten till en lämplig partner. Såväl affärskonceptet, bolagets forskning och ledningens kapacitet att leverera på den visionen validerades när man 2015 utlicensierade sin första läkemedelskandidat ADC-1013 till Johnson & Johnson i en uppmärksammad affär värd cirka 6 miljarder SEK, inräknat förskottsbetalning och framtida milstolpesbetalningar.

Att man från Alligators lednings sida förväntar sig att kunna upprepa den tidigare bedriften framstod klart och tydligt när bolagets vd Per Norlén deltog i BioStocks Dealmaker Forum vid en kapitalmarknadsdag i slutet av april. ”Inom ett till två år” blev då svaret på frågan om när man förväntar sig att leverera nästa affär. Givet den aktuella hypen kring bispecifika antikroppar i läkemedelsindustrin, de egenskaper Alligators läkemedelskandidat ATOR-1015 hittills uppvisat, och det faktum att man har ytterligare två produkter som närmar sig klinisk fas, ser förutsättningarna onekligen gynnsamma ut.

Se BioStock Dealmaker Forum med Per Norlén, vd Alligator Bioscience och David Bejker, vd Affibody genom att klicka på videon nedan. (29 april 2019)

Se även: Per Norlén presenterar Alligator Bioscience vid BioStock Live STHLM här. (29 april)

 

Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från. [et_bloom_inline optin_id=”optin_4″]

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev