Onkologijätten Roche satsade i somras 2,5 miljarder USD och förvärvade Foundation Medicine som bl.a har profilerat sig inom ett framväxande område där cancerdiagnoser ställs med hjälp av cirkulerande tumör-DNA. Ett alternativ till detta utvecklas av svenska Immunovia, vars teknologi IMMray analyserar mönster av protein-koncentrationerna i patienternas blod och därmed kan mäta immunsystemets reaktion när en sjukdom som cancer börjar utvecklas. Nedan förklarar bolagets vd Mats Grahn skillnaden mellan teknikerna.

Den främsta orsaken till att Schweiziska Roche öppnade plånboken för Foundation Medicine, är blodtestet FoundationOne:s förmåga att identifiera cirkulerande tumör-DNA från muterade gener i fasta tumörer och matcha dem med relevanta riktade terapier och immunterapier. Investeringen är en tydlig signal om att läkemedelsjätten, som är världsledande inom onkologi, är beredda att satsa rejäla resurser för att positionera sig i den växande skara läkemedelsbolag som fokuserar på individanpassade cancerbehandlingar.

Foundation Medicines blodtest är redo för försäljning och kan enligt Roche identifiera cirkulerande tumör-DNA från 70 av de vanligaste muterade generna i fasta tumörer. Enligt bolaget har testet även potential att bidra till att säkrare identifiera patienter som sannolikt kommer att svara på cancerimmunterapi, en parameter som sannolikt bidrog till den betydande prislappen.

Foundation Medicine har ytterligare ett cancertest på marknaden kallat FoundationOne CDx, som används för att bedöma cancer-drivande genomiska förändringar i 324 gener, vilket mer än fyra gånger så många som utvärderas med deras nya blodtest. Detta test kräver dock en tumörbiopsi, vilket inte är tillgängligt från alla cancerpatienter, inklusive småcellig lungcancer, där vävnadsbiopsi inte är möjlig i cirka 15 procent av patienterna och runt 10 procent helt enkelt generar tumörprover som är för små för att utvärdera.

Trenden med cirkulerande tumör-DNA vid tidig cancerdiagnos
Redan år 1869 kunde de första bevisen för närvaron av cirkulerande tumörceller konstateras i blodet hos en metastatisk cancerpatient. Nära hundra år senare, på 1960-talet kunde forskare för första gången konstatera att det även finns fritt flytande tumör-DNA i blodet.

När en tumör växer dör cellerna och ersätts av nya, vilket leder till att de döda cellerna bryts ned och deras DNA läcker ut i blodet. Detta kallas ctDNA, eller cirkulerande tumör-DNA, och mängden varierar på individnivå men beror också på cancertyp.

Därmed kan ctDNA användas som en biomarkör för cancer. Detta har lett till att en rad bolag gjort en diagnostiksatsning baserat på ctDNA som de menar skulle kunna innebära snabbare, tidigare och mer exakta cancerdiagnoser. Faktum är att ctDNA redan används för övervakning av behandlingsrespons eller tidig upptäckt av återfall.

En av utmaningarna i att använda ctDNA som en cancerbiomarkör är dock att särskilja det från cirkulerande cellfritt DNA (cfDNA). De senaste åren har flera olika nya typer av biomarkörer i blodet hittats, exempelvis cfDNA. När celler omsätts läcker dess innehåll, bland annat korta fragment av DNA ut i blodbanan. cfDNA frigörs av icke-maligna celler under normal cellomsättning, men även under procedurer som kirurgi, strålbehandling och cellgiftsbehandling. Likafullt har ctDNA ådragit sig stor uppmärksamhet på grund av sin potential som en blodbaserad biomarkör för tidig diagnos och behandling av cancer.

Skyhöga värderingar i bolag som mäter tumör-DNA
Två av de tre mest omtalade bolagen verksamma inom tumör-DNA är Exact Sciences med ett bolagsvärde på 7,74 miljarder USD och Guardant Health som är värderat till 2,8 miljarder USD. Ovan nämnda Foundation Medicine är ett annat exempel. Roche var majoritetsägare i Foundation Medicine innan köpet på 2,4 miljarder USD och den nuvarande värderingen av bolaget, som kommer fortsätta att drivas som ett självständigt dotterbolag till Roche, uppgår till hela 5,3 miljarder USD.

Den kanske mest kända aktören inom detta område torde dock vara privatägda Grail, ett bolag som har tagit in stora summor från högprofilerade investerare som Bill Gates, Bezos Expeditions, Amazon, Merck, Johnson & Johnson, och BMS. Hittills har 1,6 miljarder USD i riskkapital rests, och värderingen uppgår för närvarande till 3,2 miljarder USD enligt Pitchbook. Förra året fusionerades Grail med Hong Kong-baserade Cirina Ltd., ett privatägt bolag som också fokuserar på tidig upptäckt av cancer. Grail har två pågående studier som tillsammans ska samla in blodprover från 135 000 individer för att jämföra ctDNA-mönster i blodet hos cancerpatienter med friska individer.

Svensk teknologi ger snabba provsvar på dödlig cancer
En av de cancerindikationer som förknippas med högst dödlighet är pankreascancer, eller cancer i bukspottskörteln. Det finns för närvarande inga helt tillförlitliga blodtest för diagnos av pankreascancer på marknaden och omkring 80-85 procent av alla som diagnostiseras har idag för långt framskriden sjukdom för att kunna behandlas. Snabbare, säkrare och tidigare diagnoser skulle därför kunna öka överlevnaden markant. Detta har svenska Immunovia tagit fasta på med sitt test IMMray PanCan-d för tidig diagnos av bl.a. pankreascancer.

Bolagets teknologi mäter immunförsvarets svar på sjukdom genom att analysera koncentrationen av vissa proteiner i patienternas blod. Denna metod utgår ifrån kroppens immunförsvars tidiga reaktion och gör enligt Immunovia att man har möjlighet att upptäcka cancer ännu tidigare än med t.ex. liquid biopsies eller vätskebaserade biopsier likt den Roches miljardinvestering avser. Serumprover från blod kan enligt Immunovia öka chanserna för tidigare upptäckter och öka patienternas 5-årsöverlevnad till 50 procent, från dagens 5-8 procent.

Preklinisk validering i flera indikationer
IMMray PanCan-d genomgår just nu validering i patienter genom flera pågående studier. I augusti i år meddelade Immunovia att Journal of Clinical Oncology (JCO) publicerat resultaten av den stora retrospektiva kliniska valideringsstudien som utförts av svenska, danska och amerikanska forskare. Studien visade att IMMray PanCan-d serumbiomarkörs mikroarray upptäcker tidig bukspottkörtelcancer med 96 procents träffsäkerhet.

Dessa positiva data följde på att IMMray tidigare också visat sig kunna skilja friska prover i kontrollgrupp från prover med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med 95 procent noggrannhet i en studie utförd i samarbete med ett av världens 10 största läkemedelsföretag. NSCLC är en av de tre vanligast förekommande cancertyperna, har den högsta dödligheten och står för nästan 14 procent av nya cancerfall.

»Vi har nyligen presenterat våra första mycket lovande resultat inom lungcancer t.ex vilket är ett tydligt bevis för plattformens generella användbarhet. IMMray-plattformen har potential att radikalt förbättra cancerdiagnositiken« — Mats Grahn, vd Immunovia

Ytterligare optimering fördröjer säljstart
Under den nyhetstäta månaden augusti kunde Immunovia också meddela att man kommer att optimera testalgoritmerna för att möta förväntad prestanda för den kommersiella versionen av IMMray PanCan-d för tidig upptäckt av cancer i bukspottkörteln. Detta optimeringsarbete kommer att fördröja säljstarten för IMMray PanCan-d till senare delen av 2019. För BioStock kommenterade vd Mats Grahn förseningen:

»Denna studie var en viktig del i ackrediteringsarbetet och hade två syften. Dels att generera data på robusthet, dvs visa på låga tekniska variationer i laboratorieanvändandet av Immray och i produktionen av antikroppsarrayerna, dels att visa på att testets resultat i lite olika situationer motsvarar tidigare uppnådda resultat. Det förstnämnda gick alldeles utmärkt och visar att vi har en stabil, robust plattform med mycket hög precision. Det andra målet visade att vi behöver optimera signaturen och algoritmerna för att uppnå förväntade resultat, pga variationer i insamlingsprocedurerna, vilket vi nu kommer att göra« — Mats Grahn

I slutet av augusti levererade bolaget ytterligare styrkande besked då ytterligare en studie bekräftat att IMMray-teknologin framgångsrikt hanterar en av de största utmaningarna vid tester för autoimmun sjukdom. Den nya studien, som gjorts i samarbete med Linköpings universitet, visade att IMMray kan identifiera patienter med reumatoid artrit (RA), trots att dessa testat negativt för antikroppar mot cykliska citrullerade peptider (CCP). För närvarande riskerar den här viktiga patientgruppen, som representerar 25-30 procent av alla RA-fall, att feldiagnostiseras vid nuvarande standardanalys för att undersöka IgG-klassens anti-CCP.

Mats Grahn, vd Immunovia

BioStock bad Immunovias vd Mats Grahn att kommentera tumör-DNA-diagnoser

Mats Grahn, cirkulerande tumör-DNA är en minst sagt omtalad biomarkör för tidiga cancerdiagnoser. Hur ser du på denna approach?

– Tumör-DNA är en mycket spännande teknik för att förbättra möjligheterna att välja rätt behandling för varje individ och kanske även att kunna detektera återfall efter behandling. När det gäller tidig detektion finns det rent biologiska gränser för många cancertyper eftersom ju tidigare stadie cancern är i ju färre ctDNA molekyler finns i blodet. Det leder till att man rent statistiskt, för att göra en riktigt tidig ctDNA detektion av cancern, i många fall måste kräva orimligt stora mängder blod från patienten, 1 till 3 deciliter, vid varje provtillfälle vilket givetvis inte kommer att vara möjligt. Framförallt inte när man vill genomföra regelbunden testning av personer med förhöjd cancerrisk. ctDNA har mao stora användningsområden viktiga för framtidens sjukvård, men sannolikt inte främst för tidig detektion.

Givet de utvecklingsstadier ovan nämnda bolag befinner sig i, vad säger du om värderingen av dem?

– Världens sjukvårdssystem måste utan ytterligare kostnadsökningar klara av en kraftigt ökande börda pga befolkningspyramiderna och fler och fler dyra nya behandlingssätt. På en överordnad nivå måste man ta till sig nya lösningar inom tidig diagnos, val av rätt behandling som fungerar på varje patient och effektiv monitorering av behandlingen. Annars kommer helt enkelt ekonomin sätta stopp för bättre behandling för många fler. De bolag som har nya teknologier med stor potential att lösa dessa absolut kritiska behov får med all rätt en hög värdering. Givetvis måste sedan varje sådant bolag leverera fungerande tester in i vården för att försvara och utveckla sin värdering, men det systemskifte som påbörjats där modern multiplex diagnostik spelar en huvudroll gör att det bland de nya teknikplattformarna kommer att bli ett antal stora vinnare.

Hur skiljer sig ert blodbaserade IMMray-test jämfört med ctDNA-testen?

– IMMray mäter mönster av proteiner i blodet som representerar immunsystemets svar vid begynnande sjukdom. Kroppens immunsystem är det första att reagera när man blir sjuk och därmed är IMMray teknologin extremt bra lämpad för just tidig detektion. Dessutom behöver man bara ett standard blodprov, egentligen inte mer än ca 50 mikroliter, så det finns inget provtagningsproblem som ctDNA teknikerna har. IMMray ger kompletterande information jämfört med ctDNA som båda behövs för en effektivare sjukvård så jag ser inte egentligen en direkt konkurrenssituation.

Läs BioStocks Nulägesanalys av Immunovia (6 april 2018)

Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från