De senaste prognoserna pekar på att 152 miljoner människor kommer att vara dementa år 2050 och av dessa kommer cirka 60–80 procent få Alzheimers sjukdom. Att det idag saknas adekvata behandlingsalternativ har öppnat upp en stor läkemedelsmarknad, i synnerhet som de globala kostnaderna väntas skena till 2000 miljarder dollar år 2030. Ett av dessa bolag är svenska AlzeCure Pharma som ståtar med en diger lista av disputerade forskare med erfarenhet från läkemedelsutveckling inom området. I december inleds kliniska studier, men först väntar en börsnotering på Nasdaq First North Premier och en listningsemission på 200 Mkr. BioStock har träffat AlzeCure Pharmas vd Johan Sandin för en intervju.

Varje sekund blir en ny individ dement och av dessa utvecklar majoriteten Alzheimers sjukdom, trots detta har endast 4 läkemedel godkänts för behandling sedan 1998. Vid Alzheimers sjukdom förstörs hjärncellerna vilket påverkar patientens kognitiva förmåga (det vill säga förmågan att bl.a. tänka, lära och minnas). Talet begränsas kraftigt eller försvinner helt och individen blir alltmer passiv, förvirrad och svår att kontakta. Till detta kommer ofta problem som urinvägsinfektion, lunginflammation, hjärtsvikt och andra sjukdomar.

Den tongivande teorin till att sjukdomen uppstår är den så kallade amyloida kaskadhypotesen, vilket innebär att amyloida plack, en form av abnormala proteininlagringar ansamlas i hjärnan, vilka består av långa trådar av peptiden beta-amyloid. Det finns dock fler angreppspunkter i sjukdomen som kan visa sig bära frukt i framtiden. Tau är ett annat protein som likt beta-amyloid bildar deponier. Detta har lett till en intressant disputation i forskarvärlden kring vilket av dem som är det viktigaste målet för en intervention. Tau-ansamlingar finns i neuronerna, där de anses ha inhiberat eller dödat dem, medan beta-amyloid bildar aggregat utanför hjärncellerna och som anses vara toxiska för nervcellerna.

»Givet den prognosticerade exponentiella ökningen av antalet individer så är förstås marknaden gigantisk. En sjukdomsmodifierande behandling är estimerad att kunna sälja för ca 10 miljarder USD/år« — Johan Sandin, vd AlzeCure

Johan Sandin, vd AlzeCure. Foto: Magnus Laupa

Johan Sandin, vd för AlzeCure, kan du berätta lite om din bakgrund och hur du nyttjar dessa erfarenheter i bolaget?

– Min bakgrund är som disputerad forskare från Karolinska Institutet inom området Neurovetenskap. Jag sökte mig några år senare till läkemedelsindustrin och började arbeta på AstraZeneca 2003. Där arbetade jag specifikt med projekt inom Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Jobbade där sedan under ca 10 år med projektarbete, projektgenerering och även som sektionschef. Åren där var en fantastisk lärorik tid och har gett mig tillgång till en verktygslåda som används dagligen, och där man kan plocka ut de relevanta delarna i allt från projekt- till verksamhetsarbete.

Och om vi ställer motsvarande fråga rörande ledning och styrelse?

– Grundarna har alla lång erfarenhet av industriell läkemedelsutveckling inom området, upp till 35 år i branschen och har jobbat med allt ifrån tidiga till sena projekt, in-licensiering, projektledning, projektgenerering men också suttit i olika linjechefsroller i organisationen. Kompetensen i gruppen täcker värdekedjan inom Drug Discovery vilket också var syftet när teamet sattes ihop.

– Styrelsen kompletterar denna grupp väl med lång erfarenhet av läkemedelsutveckling med fokus på klinisk utveckling. Ledamöterna täcker in kompentens inom klinisk studiedesign, projektledning men också inom strategi och marknad. Vår styrelseordförande, Thomas Pollare, har också lång erfarenhet inom private equity då han jobbat i den sektorn under många år.

AlzeCure bildades år 2012 och då som en stiftelse. Kan du berätta vad som har hänt sedan dess?

– Tanken med stiftelsen var redan från början att den skulle fungera som en inkubator där tidiga projektidéer kunde trycktestas och mogna som projekt, innan de spanns ut i form av bolag som sedan kunde uppfinansieras så projekten kunde tas till marknad och patient. AlzeCure Pharma är ett sådant bolag där två av våra mest mogna projekt, Alzstatin och NeuroRestore har lyfts över i bolaget och nu siktar på att gå in i klinik.

Ni har två läkemedelsplattformar som innefattar totalt fem läkemedelskandidater. Kan du ge oss en översikt över er pipeline?

– AlzeCure Pharma har två stycken läkemedelsplattformar: NeuroRestore, som är en ny symptomlindrande behandling för sjukdomen, samt Alzstatin, som är en sjukdomsmodifierande behandling. Båda är så kallade småmolekylprojekt, dvs är tänkta att ges i tablettform. I NeuroRestore projektet, så har vi tre läkemedelskandidater som täcker in både backup substanser och substanser som kan användas i andra indikationer. Det ger oss en möjlighet till en bred portfölj med flera möjligheter att nå marknad och patient. Vår första läkemedelskandidat i projektet, ACD855, planerar att påbörja kliniska fas I studier i slutet av detta år. Alzstatin projektet har två läkemedelskandidater där den första, ACD679, beräknas att gå in i kliniska fas I studier i slutet av nästa år.

»Syftet med denna kapitalresning är att ta vår lead-molekyl i NeuroRestore projektet, ACD855 genom de kliniska fas I studierna men också att ta ACD679 i vårt andra projekt, Alzstatin, genom fas I studierna. Vi vill också fortsätta att utveckla våra backup molekyler parallellt med detta« — Johan Sandin

Vilka är de mest framträdande forskningsrön ni har gjort till dags dato?

– Vi har kunnat visa att ACD855 i NeuroRestore projektet kan förstärka nervcellskommunikation, förbättra kognitiv förmåga i flera olika djurmodeller samt också ha en bra säkerhetsprofil i de säkerhetsfarmakologiska studierna. För Alzstatin så har vi visat att substanserna sänker nivån av den klibbiga och toxiska amyloid-beta 42 peptiden i hjärnan och därför minskar aggregeringen av dessa samt visat att våra läkemedelskandidater inte påverkar andra liknande processer, som är viktiga för cellernas funktion.

Mycket gamla människor har stora ansamlingar av amyloida plack, samtidigt har ju inte alla dessa Alzheimers sjukdom. Vad talar enligt dig för att amyloid-hypotesen är den kliniskt mest relevanta patologiska mekanismen för Alzheimers sjukdom, jämfört med t.ex Tau?

– Amyloida plack är ett diagnostiskt kriterium för sjukdomen. Vad vi vet idag så börjar inlagringen av amyloid många år innan symptomen sätter in, dvs det finns ett långt presymptomatiskt stadium av sjukdomen. Det starkaste stödet för amyloid-hypotesen kommer från ärftliga former av sjukdomen, där dessa mutationer alla sitter i antingen genen som kodar för proteinet APP (amyloid prekursor protein) eller i enzymet som klyver ut amyloid-beta proteinet. Vidare så utvecklar individer med Downs syndrom, som orsakas av trisomi av kromosom 21 (där genen för APP sitter), också tidigt Alzheimers sjukdom. Alla dessa mutationer och Downs syndrom har gemensamt att de leder till en abnormalt ökad ackumulering av amyloid i hjärnan.

– Genom att studera dessa ärftliga former av Alzheimer har vi lärt oss att amyloida plack byggs upp många år innan man börjar utveckla tydliga symptom och börjar visa tecken på sjukdom.  Det finns idag inga kända mutationer i Tau som leder till Alzheimer. Däremot kan vissa mutationer i Tau orsaka andra sjukdomar, bl.a. till en ärftlig form av framlobsdemens. Förmodligen spelar Tau också spelar en viktig roll i Alzheimer, men troligen kommer dessa förändringar efter och kanske som en konsekvens av amyloid inlagring.

Forskning vid Lunds universitet och Max IV-laboratoriet har med hjälp av mikro-Fourier-transform-infrarödspektroskopi (mikroFTIR) visat att beta-amyloid inte verkar existera som en monomer utan som en tetramer i sin naturliga form. Om detta stämmer, vilka implikationer tror du att det skulle det få för Alzheimer-forskningen?

– Svårt att säga, men även dessa tetramerer skulle troligen ha liknande egenskaper vad gäller aggregering över tid och oavsett detta så kommer det att finnas fog för terapier som är inriktade mot dels amyloid produktion resp. olika former av aggregat. Det är bra och viktigt att vi lär oss alltmer om olika former av amyloid-beta och hur amyloiden orsakar nervcellsdöden, då det resulterar i nya möjligheter och strategier att angripa sjukdomen.

Ni närmar er nu klinik med ACD855 men genomför först en emission på 200 Mkr och listar er på First North Premier. Kan du berätta om hur likviden skall användas?

– Syftet med denna kapitalresning är att ta vår lead-molekyl i NeuroRestore projektet, ACD855 genom de kliniska fas I studierna men också att ta ACD679 i vårt andra projekt, Alzstatin, genom fas I studierna. Vi vill också fortsätta att utveckla våra backup molekyler parallellt med detta.

»Vi jobbar med små molekyler som kan optimeras att ta sig in i hjärnan och som, genom att de kan tas i tablettform, är bäst lämpade för tidig insättning och kostnadseffektiv behandling för denna stora patientgrupp, jämfört med stora molekyler såsom antikroppar« — Johan Sandin

Utan att föregripa studiedesignen för ACD855 samt primära och sekundära effektmått, vad är generellt viktigt att kunna visa i en Alzheimer-studie? Om vi förmodar att effekt är en viktig parameter, skulle även en måttlig effekt kunna betraktas som en framgång?

– Detta kommer förstås att skilja sig åt mellan symptomlindrande och sjukdomsmodifierande behandlingar men historiskt sett så är det effekt på olika biomarkörer samt funktion som inkluderas i studierna. Givet de idag begränsade terapimöjligheterna på marknaden så skulle även en produkt med måttlig effekt betraktas som en framgång.

Vilka är de främsta orsakerna till att Alzheimers sjukdom har visat sig vara en så notorisk svårbehandlad sjukdom och att majoriteten av försöken att utveckla läkemedel har misslyckats?

– Det här är en väldigt komplex sjukdom så det är förstås ett svårt område. Vad man dock kan säga är att under de gångna åren så har många kliniska studier gjorts inom fältet, där flera av dem tyvärr gjorts i fel patientpopulationer. Ett exempel på detta är immunoterapistudierna som två stora läkemedelsbolag gjorde och där man retrospektivt sett att mellan 25–30% av individerna inte hade Alzheimers, vilket förstås ledde till väldigt svårtolkade resultat. Man har också historiskt sett gått in och behandlat tämligen sent i sjukdomen, och givet vad vi idag vet så behöver vi troligen gå in mycket tidigare i sjukdomsförloppet för att få en bra effekt och kunna påverka förloppet i sjukdomen, åtminstone för anti-amyloida behandlingar.

En naturlig följdfråga blir då förstås vad som objektivt sett talar för att ni kommer att lyckas?

– Vi drar förstås nytta av de framsteg som gjorts inom fältet se senaste åren, både i vår förståelse av sjukdomen, dess förlopp, diagnostik men också klinisk studiedesign. Vi jobbar också med målmekanismer som har en genetisk koppling till sjukdomen, vilket vi anser ökar sannolikheten att kunna se en effekt i de kliniska studierna. Vi jobbar med små molekyler som kan optimeras att ta sig in i hjärnan och som, genom att de kan tas i tablettform, är bäst lämpade för tidig insättning och kostnadseffektiv behandling för denna stora patientgrupp, jämfört med stora molekyler såsom antikroppar.

Hur ser du på potentialen med blodbaserad diagnostik som en möjlighet att screena högriskpopulationer?

– Blodbaserad diagnostik är ett väldigt spännande område, där nya data inom fältet visat på metoder med både hög känslighet och specificitet. Blodbaserade tester är förstås både mycket billigare och mindre invasiva än dagens ryggmärgsprov och möjligheten att göra upprepade mätningar är ytterligare en fördel. Detta ger förstås helt andra möjligheter att screena större populationer än tidigare för t.ex. inklusion av individer i kliniska försök. Detta är ett fokusområde inom fältet och det finns stort tryck från olika parter i utvecklandet av dessa metoder så jag tror att vi kommer att se en fortsatt stark utveckling inom området den kommande perioden.

»Under 2019 så kommer AlzeCure Pharma att ha sin läkemedelskandidat ACD855 i kliniska fas I studier, där vi kommer att ha möjlighet att rapportera data från både de s.k. SAD och MAD studierna under året. Vi planerar också att gå in med ACD 679 i kliniska Fas I studier i slutet av året. Vidare så arbetar vi även vidare med våra backupsubstanser där vi kommer kunna ha data att rapportera om under det kommande året« — Johan Sandin

Organisationen Alzheimer’s Disease International har skruvat upp prognosen ordentligt för antalet troligen drabbade, från 46,8 miljoner människor år 2015 till 152 miljoner år 2050. Vad tror du att denna enorma ökning beror på?

– Ålder är den största riskfaktorn för sjukdomen och med en ökad levnadsstandard så följer också en högre medellivslängd. Den största exponentiella ökningen av drabbade individer tros därför att vara i låg- och medelinkomstländer. Tillsammans med den prognostiserade befolkningsökningen och de begränsade behandlingsmöjligheter som finns på marknaden idag så beräknas antalet drabbade att öka markant under perioden fram till 2050.

Med fler drabbade följer naturligt nog en större marknadspotential. Hur ser era prognoser ut för värdet av Alzheimer-området globalt?

– Det största värdet ligger förstås i att kunna hjälpa de drabbade. Givet den prognosticerade exponentiella ökningen av antalet individer så är förstås marknaden gigantisk. En sjukdomsmodifierande behandling är estimerad att kunna sälja för ca 10 miljarder USD/år.

Vad kan vi se framemot för nyheter under 2019?

– Under 2019 så kommer AlzeCure Pharma att ha sin läkemedelskandidat ACD855 i kliniska fas I studier, där vi kommer att ha möjlighet att rapportera data från både de s.k. SAD och MAD studierna under året. Vi planerar också att gå in med ACD 679 i kliniska Fas I studier i slutet av året. Vidare så arbetar vi även vidare med våra backupsubstanser där vi kommer kunna ha data att rapportera om under det kommande året.

Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.