NeuroVives NVP015-program kommer att accelereras genom ett miljondollar-anslag från det amerikanska försvarsdepartementet till ett av USA:s främsta barnsjukhus – Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) och drivas av ett team av världsledande experter. Målet är att färdigställa en läkemedelskandidat för en Investigational New Drug (IND)-ansökan till det amerikanska läkemedelsverket FDA. Just nu befinner sig en delegation från NeuroVive i Philadelphia för ett kick-off möte med CHOP för att arbeta med anslaget. För BioStock berättar bolagets forskningschef Eskil Elmér mer om samarbetet.

»Forskningen vid CHOP kommer att bedrivas parallellt med NeuroVives formella utveckling av projektet såsom uppskalning av tillverkningsprocesser, toxikologistudier samt vissa experimentella studier. Tillsammans kommer detta definitivt minska tiden till kliniska prövningar« — Eskil Elmér, CSO på NeuroVive

Eskil Elmér, grundare och CSO på NeuroVive samt läkare och docent i experimentell neurologi vid Skånes universitetssjukhus

Eskil Elmér, forskningschef på NeuroVive, vad innebär 015-programmet?

– NVP015-programmet är läkemedel under utveckling som kan utgöra en alternativ energikälla för patienter med genetiska mitokondriella sjukdomar. Vi är alla beroende av våra mitokondrier som använder det syre vi andas och näringsämnen vi får i oss för effektiv energiproduktion i våra celler. En av de vanligaste orsakerna till bristande funktion i mitokondrierna är fel i det första av de fem proteinkomplex i mitokondrien som svarar för effektiv energiomvandling. Detta förekommer bland annat i sjukdomar som Leighs syndrom och MELAS, som är mycket svåra sjukdomar med symptom som muskelsvaghet, epileptiska anfall och annan allvarlig neurologisk påverkan.

– Dessa sjukdomar debuterar ofta i tidig ålder och försämras över tid. I ett spännande försök där vi analyserade mitokondriefunktionen hos ett litet barn med mitokondriell sjukdom insåg vi att det kroppsegna energisubstratet bärnstenssyra (succinat) skulle kunna hjälpa patienter med fel i komplex I. Bärnstenssyra ger energi genom mitokondriens komplex II och kan därför kompensera för genetiska defekter eller förgiftning av komplex I och öka energiproduktionen. Det låter enkelt men problemet var att bärnstenssyra normalt sett bildas inuti cellerna och inte kan nå mitokondrierna om det ges utifrån.

– Genom innovativ kemi i samarbete med Isomerase Therapeutics har NeuroVive utvecklat varianter (så kallade prodroger) av bärnstenssyra som kan ta sig in i cellerna och även nå kroppens vävnader via oralt intag, dvs som tablett eller lösning. Ett mycket viktigt fynd för vår ”lead” NV354 var att den effektivt når hjärnan.

Vad är målet med NeuroVives 015-program?

Illustration av en mitokondrie, ”cellens kraftstation”, som producerar cellens viktigaste energikälla, ATP

– Ett av NeuroVives mål är att erbjuda patienter med genetiska mitokondriella sjukdomar nya behandlingsmöjligheter. Det primära målet för NVP015-programmet är att utveckla prodroger av bärnstenssyra – att kunna öka mitokondriernas energiproduktion när patienterna behöver extra energi vid till exempel infektion och feber eller annan påfrestning. Vid sådana plötsliga energikriser riskerar denna patientgrupp allvarliga skador och ett försämrat sjukdomsförlopp och det finns för närvarande inga behandlingsalternativ.

– Det skall nämnas att det nu, utöver akutbehandling, har öppnat sig helt nya möjligheter för NVP015-programmet då vår läkemedelskandidat NV354 både har hög oral tillgänglighet och når hjärnan. Det öppnar upp för kronisk behandling med tabletter eller lösning av en lång rad sjukdomstillstånd där mitokondrien är påverkad eller involverad.

»Detta anslag är, vad vi känner till, ett av de största som delats ut till ämnesområdet mitokondriell medicin. Det visar att det var strategiskt helt rätt att söka stöd för NVP015-programmet tillsammans med våra samarbetspartners vid CHOP inte bara för de djupa kunskaper och erfarenheten de har, utan också för möjligheten till stöd för denna typ av projekt från amerikanska försvarsdepartementet« — Eskil Elmér

Kan NV354 även utvecklas för andra patientgrupper?

– Ja, definitivt. Vårt fokus är på genetiska mitokondriella sjukdomar där Leighs syndrom och MELAS är viktiga exempel på tillstånd med en tydlig hämning av just komplex I i mitokondriens så kallade respirationskedja. Ögonsjukdomen LHON är ett annat exempel på genetisk mitokondriell sjukdom med komplex I-påverkan. Därutöver kan komplex I också indirekt bli påverkat vid andra sjukdomsprocesser. Vi har t ex nyligen visat i samarbete med CHOP att komplex I påverkas vid traumatiska hjärnskador i experimentella modeller. Akut energikris genom förgiftning av komplex I förekommer också vid överdosering av läkemedel som t ex vissa diabetespreparat och även miljögifter, kemikalier och stridsmedel.

Vilka ingår i projektledningen för det nya anslaget till CHOP?

– Studierna inom anslaget drivs av NeuroVives samarbetspartner Dr. Todd Kilbaugh med stöd av experter inom mitokondriell medicin som är ledande i fältet, som vi är mycket stolta och glada över att arbeta tillsammans med. Co-investigators är professor Douglas C Wallace, Director of Center for Mitochondrial and Epigenomic Medicine (CMEM), Dr. Marni J Falk, Executive Director of Mitochondrial Medicine och NeuroVive-anslutne forskaren Michael Karlsson. Även NeuroVive-anslutne forskaren Johannes Ehinger och undertecknad är formella konsulter till projektet.

Vad är syftet med studierna i det här anslaget?

– Studierna ska accelerera det prekliniska arbetet med NVP015 programmet fram till klinisk utveckling. Anslaget till CHOP gäller behandlings-utvärdering i flera olika avancerade experimentella modeller av mitokondriell sjukdom och undersökning av möjliga framtida translationella effektmått för NVP015-programmet, dvs effektmått som även kan användas i kliniska studier i människa. Anslaget gör det möjligt för Dr Kilbaugh och hans team att grundligt utforska behandlingseffekterna för NeuroVives prodroger av bärnstenssyra och arbetet kommer att påskynda utvecklingen av vårt NVP015-projekt till klinisk läkemedelsprövning i människa. Det formella slutmålet för anslaget är att färdigställa en läkemedelskandidat för en så kallad Investigational New Drug (IND)-ansökan till amerikanska läkemedelsverket FDA.

En godkänd IND-ansökan är ett viktigt steg för att kunna inleda kliniska fas I-studier i USA. Innebär det att ni i praktiken har ett ”snabbspår” för att kunna inleda kliniska studier?

– Forskningen vid CHOP kommer att bedrivas parallellt med NeuroVives formella utveckling av projektet såsom uppskalning av tillverkningsprocesser, toxikologistudier samt vissa experimentella studier. Tillsammans kommer detta definitivt minska tiden till kliniska prövningar.

»Ett viktigt område som intresserar det amerikanska försvaret är traumatisk hjärnskada. Som nämnts ovan har vi i samarbete med CHOP påvisat dysfunktion i mitokondriens komplex I i experimentella modeller vid traumatisk hjärnskada« — Eskil Elmér

CHOP erhåller nu drygt 4 MUSD från amerikanska försvarsdepartementets Office of the Congressionally Directed Medical Research Programs (CDMRP). Hur vanligt är det att sådana summor delas ut för denna typ av projekt?

– Detta anslag är, vad vi känner till, ett av de största som delats ut till ämnesområdet mitokondriell medicin. Det visar att det var strategiskt helt rätt att söka stöd för NVP015-programmet tillsammans med våra samarbetspartners vid CHOP inte bara för de djupa kunskaper och erfarenheten de har, utan också för möjligheten till stöd för denna typ av projekt från amerikanska försvarsdepartementet.

Vilket intresse kan det amerikanska försvaret ha kring forskning med grund i mitokondriella sjukdomar?

– Amerikanska försvarsdepartementet har ett ansvar för de anställda men även deras familjer. Både de anställda och anhöriga kan drabbas av mitokondriella sjukdomar. Därför finansieras forskning också utanför direkt försvarsrelaterade ämnen, där mitokondriell medicin är ett nytt område. Ett viktigt område som intresserar det amerikanska försvaret är traumatisk hjärnskada. Som nämnts ovan har vi i samarbete med CHOP påvisat dysfunktion i mitokondriens komplex I i experimentella modeller vid traumatisk hjärnskada. Att prodroger av bärnstenssyra potentiellt kan användas för detta ändamål var säkert något som ökade deras intresse.

Har NeuroVives nya prodroger för behandling av mitokondriella sjukdomar genererat ett ökat intresse från olika aktörer?

– Ja, vi har pågående diskussioner med flera aktörer. Nyligen tecknade vi ett exklusivt licensavtal med BridgeBio för en undergrupp av våra prodroger inom 015-programmet. BridgeBio har etablerat dotterföretaget Fortify Therapeutics för att utveckla dessa prodroger enbart för lokal behandling av ögonsjukdomen Lebers hereditära optikusneuropati (LHON) som är en mitokondriell sjukdom. Att vår läkemedelskandidat NV354 både är oralt tillgänglig och når hjärnan öppnar upp för helt nya samarbeten och värderingar på framtida samarbetsavtal då kronisk behandling nu också är möjligt.

»Studien med NeuroSTAT har genererat mycket intresse bland forskare och opinionsledare i USA. Detta är mycket viktigt för att kunna få akademiska eller militära anslag för vår planerade fas II-studie« — Eskil Elmér

Samarbetet med CHOP är inte ert första. Kan du berätta mer om det arbete ni gjort och gör tillsammans? 

Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP)

– Samarbetet med CHOP sträcker sig nu över 6 år och har varit extremt framgångsrikt. Ett flertal medarbetare från NeuroVive har varit stationerade i Philadelphia under längre perioder, och en forskare flyttade nyligen dit för att delta i arbetet med NVP015-programmet. Vi har genomfört en omtalad translationell experimentell traumatisk hjärnskadestudie som nyligen publicerades i Journal of Neurotrauma. Studien, som var blindad, visade bl a att NeuroSTAT kunde minska hjärnskadan mätt med magnetkamera-undersökning med 35 procent.

– Studien med NeuroSTAT har genererat mycket intresse bland forskare och opinionsledare i USA. Detta är mycket viktigt för att kunna få akademiska eller militära anslag för vår planerade fas II-studie. Utöver detta har NeuroVive sedan tidigare två pågående samarbeten med CHOP inom NVP015-programmet. Det ena samarbetet riktar in sig på genetiska mitokondriella sjukdomar, under ledning av Dr Marni J Falk. Det andra studerar användningen av våra prodroger av bärnstenssyra för att mildra de skadliga effekterna av giftiga kemikalier, inklusive traditionella kemiska krigsmedel, giftiga industriella kemikalier och pesticider, under ledning av Dr. Todd Kilbaugh och finansierat av anslag från amerikanska National Institutes of Healths program CounterACT.

Avslutningsvis, förra veckan levererade ni positiva nyheter relaterat till KL1333, vad kan du berätta om detta?

– Det är en stor framgång för oss att den brittiska läkemedelsmyndigheten har godkänt ansökan om klinisk prövning i friska frivilliga och patienter med mitokondriella sjukdomar. Det banar vägen för en start av studien som planerat och jag är övertygad om att den kommer att generera ett stort intresse bland patientorganisationer, läkare och läkemedelsindustrin. Vi har även tillverkat det kliniska prövningsmaterialet, dvs KL1333-tabletterna som skall användas i studien.

– Brist på tillgången av koenzymet NAD+ är ett problem för energiproduktionen hos patienter med brist i mitokondriernas så kallade elektrontransport. KL1333 är den första läkemedelskandidaten som utvecklas för reglering av cellulära NAD+ nivåer i patienter med genetiska mitokondriella sjukdomar. För mig personligen är det nästan overkligt att vi nu kan hålla tabletter i handen som potentiellt kan hjälpa patienter som har en dysfunktion i mitokondrierna. Jag ser verkligen fram emot studiens start. (red anm: läs även en intervju här rörande KL1333 med Matilda Hugerth, NeuroVives chef för klinisk utveckling och regulatoriska frågor.)

Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.