Idag uppmärksammas Alzheimers, en av världens mest stigmatiserande sjukdomar. Över 50 miljoner människor är dementa, varav upp till 80 procent av de drabbade har Alzheimers. Prognosen pekar dessutom oroväckande åt fel håll med 152 miljoner drabbade år 2050. De globala kostnaderna uppgår till mer än 1000 miljarder dollar, men väntas öka till det dubbla år 2030. För BioStock ger Alzinovas vd Per Wester sin syn på varför alla försök att utveckla effektiva behandlingar hittills har misslyckats.   

Internationella World Alzheimer’s Day infaller idag för 24 gången i ordningen. Sjukdomen uppmärksammades först med en dedikerad dag år 2004 för att fira världsorganisationen Alzheimer’s Disease Internationals (ADI) tioårsjubileum. Sedan några år riktar dock ADI fokus på problemet under hela september månad genom instiftandet av World Alzheimer’s Month, för att ytterligare fokusera på Alzheimerfrågor och det globala behovet av effektivare behandlingar.

Prognosen för antalet drabbade korrigeras upp årligen
Vid Alzheimers sjukdom förstörs hjärncellerna vilket påverkar patientens kognitiva förmåga. De tidigaste symptomen är relativt lindriga: minnessvårigheter, humörsvängningar och svårigheter att hitta ord för vardagliga föremål. När sjukdomen fortskrider blir emellertid symtomen värre och kräver i typfallet övervakning av patienten dygnet runt. Bakgrunden till att sjukdomen uppstår är abnormala proteininlagringar i hjärnan som kallas för amyloida plack och som består av långa trådar av peptiden beta-amyloid.

2018 World Alzheimer Report
Organisationen ADI:s rapport World Alzheimer Report 2016 fastslog att uppskattningsvis 46,8 miljoner människor led av demens år 2015, en siffra som då prognostiserades skulle komma att öka till 131,5 miljoner år 2050. Men bara ett år tidigare uppskattade samma organisation att siffran ”bara” skulle uppgå till 92 miljoner människor år 2050.

Idag den 21 september släpptes den senaste utgåvan av ADI:s World Alzheimer Report. Nu har prognosen skruvats upp ytterligare, till 152 miljoner drabbade år 2050. Idag uppgår de totala globala kostnaderna till 1000 miljarder dollar, vilket spås öka till det dubbla år 2030. Av alla demensfall, som drabbar en ny individ var tredje sekund, utgör Alzheimers sjukdom cirka 60-80 procent.

Informell vård, det vill säga som utförs av anhöriga till den drabbade, beräknas enligt rapporten till 82 miljarder timmar årligen, av dessa utförs cirka 71 procent av kvinnor.

Sökandet efter effektiv behandling en ”helig graal”
Att i detta läge kunna presentera en sjukdomsmodifierande terapi, vilket inte existerar idag, har blivit något av en helig graal på läkemedelsmarknaden. Även ett läkemedel som uppvisar måttlig effekt skulle inte bara kunna förbättra livskvaliteten för patienterna utan även generera betydande besparingar för samhället. Då inga behandlingar existerar får det bolag som är först ut med en behandling s.k first-mover-advantage, betydandes att som första aktör inom ett marknadssegment belönas med höga vinstmarginaler och ett åtminstone temporärt monopol.

Sedan 1998 har 100 läkemedel mot Alzheimer testats, men endast 4 har godkänts för behandling.

»Intresset är stort och vi fortsätter utveckla möjligheterna till samarbete regelbundet. Det är intressant att de enda läkemedelskandidater som hittills visat effekter finns inom det område vi arbetar. Det gör att intresset ökar även för vår forskning« — Per Wester, VD Alzinova

Intresset för svenska Alzinova har ökat i år
Det senaste halvåret har Göteborgsbolaget Alzinovas aktiekurs fördubblats i kölvattnet av positiva prekliniska resultat som indikerar att bolagets vaccin ALZ-101 har potential att stoppa eller bromsa den progressiva försämring av kognition som ses hos patienter med Alzheimers sjukdom. BioStock har talat med Alzinovas vd Per Wester.

Per Wester, VD Alzinova

Per Wester, vd Alzinova, Alzheimers sjukdom är ett allvarligt neurodegenerativt tillstånd som utvecklas under många år innan sjukdomen når sin peak. Vilka fördelar har det vaccin som ni utvecklar?  

– Hittills har två läkemedelskandidater påvisat kliniska effekter på patienter. Båda dessa är passiva immunterapier vars verkningsmekanism är att selektivt binda till vissa former av Amyloid-β peptider, men inte andra. Våra produkter verkar inom samma område, men med två viktiga fördelar:

1. Vaccinet, ALZ-101, genererar antikroppar som är väldigt specifika mot de toxiska formerna av Amyloid-β, de s.k. oligomererna. Det betyder att de antikroppar som finns tillgängliga inte binds upp av ofarligt Amyloid-β och därför kan vara tillgängliga att binda upp de toxiska formerna. Fler antikroppar kommer därför sannolikt att nå målet och därmed resultera i en effektiv behandling.

2. ALZ-101 är ett aktivt vaccin. Det innebär att kroppens eget immunförsvar aktiveras och genererar antikroppar mot de toxiska oligomererna. Passiv immunterapi innebär att antikropparna utgör själva läkemedlet och således tillförs kroppen utifrån. Fördelen med en aktiv immunterapi vid långtidsbehandling är att sjukvårdsresurser kan sparas och patientnytta tillförs.

Vilka är de viktigaste prekliniska resultaten för ALZ-101 som ni har presenterat hittills?

– Viktiga tecken på effekt har observerats i två olika studier:

1. Transgena möss (djur som genförändrats för att efterlikna Alzheimers) med nedsatt synapsfunktion vaccinerades med ALZ-101. Läkemedelsbehandlingen resulterade i att mängden synapser ökade signifikant och nådde samma nivå som vildtypsmöss har. Det är mycket intressant eftersom nedsatt synapsfunktion är ett av de tidigaste tecknen på Alzheimers sjukdom.

2. Genom ett samarbete med Doc. Kettunen vid Göteborgs universitet har vi fått tillgång till hjärnor från avlidna människor, både alzheimerpatienter och friska äldre. En liten del av hjärnorna extraheras, mortlas, och sprutas in i zebrafiskyngels hjärnor och sedan mäts fiskarnas förmåga att lära sig. Det visar sig att fiskar som fått hjärnextrakt från friska människor kan lära sig, men de som fått extrakt från en alzheimerhjärna lär sig mycket sämre. Men när vi behandlar alzheimermaterialet med våra antikroppar försvinner hela den toxiska effekten, och detta trots att våra antikroppar endast binder till en mycket liten del av allt Amyloid-beta som finns i detta material.

Alzheimers sjukdom brukar vanligen uppträda efter 65 års ålder, men symptomen kan synas långt innan dess. Ser du någon nedre ålder där det skulle kunna vara effektivt att behandla med ALZ-101 för att motverka att sjukdomen uppträder senare i livet?

– En av de viktigaste fördelarna med vårt aktiva vaccin, ALZ-101, är att man aktiverar det egna immunsystemet och därmed skapar ett långsiktigt skydd mot sjukdomen. Det betyder att man i framtiden bör kunna behandla patienter som ännu inte fått några symptom av sjukdomen. Kan man bromsa sjukdomen redan på detta stadie så bör man kunna inleda behandling redan vid 50-60 års ålder på dessa patienter, och därmed motverka att de utvecklar demens.

Endast sex läkemedelskandidater har någonsin godkänts för att behandla symtom som minnesförlust associerat med Alzheimers sjukdom, trots att sjukdomen identifierades för mer än 100 år sedan. Varför har det varit så svårt att utveckla effektiva behandlingar?

– Hjärnan är komplicerad och orsakerna till sjukdomen är fortfarande inte helt klar för forskarna. Hade det funnits ett tydligt orsakssamband så hade det varit mycket enklare att utveckla läkemedel som bryter detta. Dessutom vet vi idag att Alzheimers utvecklas över en mycket lång tid. När väl symptomen börjar märkas så är sjukdomen redan långt framskriden. Med tanke på den stigmatisering som har funnits kring Alzheimers så finns det säkert också många som har tvekat att tidigt undersöka sig, och sjukdomen har dessutom setts som en normal del av åldrandet under en stor del av 1900-talet. Av dessa anledningar finns det inte särskilt mycket underlag från sådana tidiga stadier av sjukdomen.

Ett exempel på dessa svårigheter kom så sent som under tisdagen då Sosei och Allergan tvingades att avbryta sina tester av ett läkemedel mot Alzheimers sjukdom efter att cancer har observerats i icke-humana primatstudier. Vilka är de konkreta skillnaderna mellan att utveckla ett vaccin jämfört med konventionella läkemedel?

– Just utvecklingsarbetet är ju relativt lika. Man genomför djurförsök och sedan kliniska prövningar i olika faser i syfte att påvisa säkerhet och effekt. Men konventionella läkemedel av småmolekylstyp har oftare bredare bindningsprofiler än vad antikroppar har, och detta kan leda till oavsiktliga bieffekter. Många av de som prövats inom just alzheimer är dessutom designade att binda till stora proteinkomplex i cellerna, men dessa komplex kan ha många olika proteinsubstrat och man har sett ganska allvarliga bieffekter i flera sådana studier.

– Eftersom vi hittills inte sett några tecken på allvarliga biverkningar i någon av de djurstudier som genomförts så är vi optimistiska kring säkerhetsprofilen.

Denna vecka publicerades också resultaten från en stor internationell studie ledd av forskare i Lund där man genom att mäta spridningen av proteinet tau i en PET-kamera kan få en säker diagnos av Alzheimers. Hur ser du på detta och hur viktigt är tillförlitlig tidig diagnos i ett läge där idag inte ens specialistläkare alltid kan ställa en korrekt diagnos?

– Utvecklingen kring diagnostik av Alzheimers sjukdom går hela tiden framåt, precis som den gör för behandlingsterapier. Proteinet tau är en välkänd och etablerad biomarkör. Samtidigt finns det flera andra biomarkörer som också visar mycket intressanta resultat. Vi kommer undersöka tau i cerebrospinalvätska, men även flera andra validerade biomarkörer i vår kommande kliniska fas 1b prövning.

Alzinova är snart i mål med att vara fullt finansierade för de återstående prekliniska studierna. Men för de kommande kliniska prövningarna behöver ni ta in 40 Mkr för att täcka in utvecklingsperioden 2019-2020. Hur ser du på olika finansieringsstrategier, t.ex konvertibellån, institutionellt kapital eller en klassisk kapitalrunda riktad mot marknaden? 

– Det finns fördelar och nackdelar med alla finansieringsmetoder. Vi är ödmjuka mot de som redan valt att investera i Alzinova och vill inte missgynna våra befintliga aktieägare i en kommande finansieringsrunda.

I april godkändes grundteknologin AβCC och vaccinet ALZ-101 i Indien och i juni erhölls ett notice of allowance om att en avdelad patentansökan kommer att godkännas i USA. Finns det fler aktörer i branschen som fokuserar på oligomer-specifika läkemedel mot Alzheimers sjukdom?

– Det finns andra som försöker utveckla oligomerspecifika terapier. Såvitt vi vet finns inget aktivt vaccin som genererar antikroppar som är lika specifika som ALZ-101 eller någon monoklonal antikropp som är lika specifik mot dessa som ALZ-201.

Ni har en tydlig partnerskapsmodell för utveckling av ert läkemedel, hur har reaktionen bland potentiella industriella partners varit efter att de prekliniska resultaten presenterats?

– Intresset är stort och vi fortsätter utveckla möjligheterna till samarbete regelbundet. Det är intressant att de enda läkemedelskandidater som hittills visat effekter finns inom det område vi arbetar. Det gör att intresset ökar även för vår forskning.

I den kommande kliniska studien får alla patienter den verksamma substansen. Kan vi se fram emot att ta del av interimsresultat, givet att studien inte är blindad?

– Det slutgiltiga studieprotokollet är i nuläget inte färdigt, vilket innebär att vi inte vet det med säkerhet ännu.

Du har tidigare sagt att alla vetenskapliga framsteg inom Alzheimers inte bara ger hopp för patienterna, utan även gagnar Alzinova. Hur resonerar du här, ur ett konkurrensperspektiv?

– Framförallt ser vi att det är positivt för Alzinova när Amyloid-Beta spåret fortsätter påvisa lovande resultat. Marknaden är enormt stor och det kommer med all sannolikhet att behövas flera läkemedel för att få optimala effekter. Det är dock viktigt för oss att vi har något av vikt som är unikt. Det är därför det är så positivt att vi kan erbjuda den specifika bindningen till oligomerer, samtidigt som ALZ-101 betyder att kroppens eget immunförsvar aktiveras och ger ett långsiktigt skydd mot toxiska oligomereffekter i hjärnan.

Se Per Wester presentera bolaget vid BioStock Live i Stockholm här

Se VD-intervjun från samma tillfälle här

Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.