Göteborgsbolaget Alzinova levererade två goda nyheter förra veckan. Dels kunde man visa positiva resultat för läkemedelskandidaten ALZ-201 i djurmodeller av Alzheimers sjukdom. Dels stärktes patentskyddet för ALZ-101 och grundteknologin i USA. BioStock kontaktade bolagets vd Per Wester som bland annat berättar om de kliniska studier som planeras att inledas i år.

Endast fem läkemedelskandidater har någonsin godkänts för att behandla symtom som minnesförlust associerat med Alzheimers sjukdom, ett degenerativt kognitivt tillstånd som identifierades för mer än 100 år sedan.

Alzheimers sjukdom är den vanligaste av demenssjukdomarna och innebär att nervcellerna i hjärnan förtvinar, i synnerhet inom de områden som styr vårt minne. Bakgrunden är abnormala proteininlagringar i hjärnan som kallas för amyloida plack och som består av långa trådar av proteinet beta-amyloid. Göteborgsbaserade Alzinovas patenterade teknologi har utvecklats för att med stor träffsäkerhet angripa de skadliga ämnen som är centrala för sjukdomens uppkomst.

Efter internt FoU utvecklas nu ett vaccin som ett långverkande läkemedel för behandling och förebyggande av sjukdomen. Vaccinet är under preklinisk utveckling för förberedande inför studier i människa, samtidigt som parallell utveckling pågår inom diagnostik för samma sjukdom. Alzinova är grundat av forskare som verkat vid MIVAC forskningscenter inom Göteborgs universitet och av GU Ventures.

»En sjukdomsmodifierande behandling mot Alzheimers sjukdom är extremt intressant. Därför finns det många som försöker utveckla sådana. Det hetaste spåret är, utan tvekan, immunterapier kopplade till Amyloid-β, alltså där vi finns« – Per Wester, VD Alzinova

Marknadspotential för Alzheimers sjukdom
Enligt WHO lider cirka 50 miljoner människor världen över av demens och av dessa drabbas cirka 60-80 procent av Alzheimers sjukdom. Antalet insjuknade väntas öka till 82 miljoner år 2030 och hela 152 miljoner människor år 2050.

Trots att dagens läkemedel endast ger tillfällig symptonlindring uppgår kostnaderna för dessa till ca 6 miljarder USD årligen. Även läkemedel som ger åtminstone marginellt goda behandlingseffekter väntas medföra mycket stora försäljnings- och intäktsmöjligheter. Enligt GlobalData uppskattas marknaden vara värd 14,8 miljarder dollar år 2026 på de sju största marknaderna USA, Japan, Frankrike, Tyskland, Italien, Spanien och Storbritannien.

De globala samhällskostnaderna är dock långt högre – enligt WHO uppgick de år 2015 till 818 miljarder USD, motsvarande 1,1% av den globala bruttonationalprodukten (BNP). Den totala kostnaden som andel av BNP varierade från 0,2% i låg- och medelinkomstländer till 1,4% i höginkomstländer.

Per Wester, VD Alzinova

Per Wester, vd Alzinova, till att börja med, vad gör er approach unik för en sjukdom där alla andra försök hittills har misslyckats?

– Sanningen är att det faktiskt finns lovande resultat från några studier. Det många idag ser som det mest lovande spåret är en antikropp som binder ospecifikt till aggregerade former av peptiden Amyloid-β. Just denna peptid har en stor betydelse för utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Särskilt när de har klumpat ihop sig och bildat lösliga aggregat, eller oligomerer. Då är de särskilt toxiska. Våra behandlingsalternativ är mycket specifika mot just dessa oligomerer. Det är detta som gör oss så förhoppningsfulla att kunna nå längre än vad andra hittills kunnat åstadkomma.

Förra veckan stod det klart att ni har slutfört ett SWElife-finansierat projekt där ni tillsammans med forskare vid Göteborgs universitet har undersökt terapeutiska effekter av ALZ-201 i två modeller av Alzheimers sjukdom. Kan du berätta mer om detta projekt?

– Syftet med projektet var att utvärdera metoder för att bättre kunna bedöma effekterna av nya läkemedel i tidig fas, dvs innan man testar dem på människor. Anledningen till att det är viktigt hänger samman med just det du adresserade i föregående fråga, nämligen att många läkemedelskandidater verkar lovande tills man testar dem i stor skala på människor. Vi ville därför testa en ny modell där man använder hjärnvävnad från patienter som avlidit till följd av Alzheimer. Syftet var att jämföra denna mot en klassisk sjukdomsmodell med genmodifierade möss. Den nya modellen är under utveckling av doc. Kettunen på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. De injicerar hjärnvävnad in i hjärnan på zebrafiskar, vilket får effekter på djurens inlärningsförmåga.

– Vi fastnade för denna nya modell eftersom vi då kan se vilka effekter våra läkemedel har på hjärnvävnad från patienter som drabbats av sjukdomen i stället för att utveckla ett läkemedel som kan hjälpa genmodifierade möss.

Vad visar resultaten av studien och rent teoretiskt, hur bedömer du att dessa rön är överförbara till Alzheimers sjukdom i människa?

– Resultaten visar att de musmodeller som traditionellt används inom detta fält domineras av den stress som orsakas då plack bestående av framförallt Amyloid-β deponeras i hjärnan. Att utvärdera nya läkemedel som inte påverkar denna typ av patologi, utan snarare oligomer-patologi, är därmed svårt.

– Istället har vi i samarbetet med Petronella Kettunen kompletterat dessa studier och funnit att den toxiska formen av Amyloid-β som finns i prover från människor med sjukdomen inte verkar vara dessa plack. Snarare ser vi en mycket god terapeutisk effekt genom att bara neutralisera den form av oligomert Amyloid-β som vår teknologi är specifikt riktad mot. Då vi studerat mänskligt material i detta projekt ser vi att resultaten är relevanta för denna unikt mänskliga sjukdom. I klartext har vi alltså kunnat påvisa att när våra läkemedel neutraliserar de toxiska oligomererna av Amyloid-β i hjärnvävnaden från patienter så försvinner den kognitionsnedsättande påverkan som denna hjärnvävnad har på zebrafiskarna.

Finns det fler sjukdomsindikationer där ert koncept skulle kunna fungera?

– I dagsläget ser vi inte det, men vi utesluter ingenting.

För några dagar sedan meddelade ni att patentskyddet för er kandidat kommer att stärkas på världens största marknad för Alzheimers sjukdom, USA. Hur ser konkurrenssituationen ut om du jämför med pågående utvecklingsprojekt?

– En sjukdomsmodifierande behandling mot Alzheimers sjukdom är extremt intressant. Därför finns det många som försöker utveckla sådana. Det hetaste spåret är, utan tvekan, immunterapier kopplade till Amyloid-β, alltså där vi finns. Även de projekt som inte varit helt positiva har påvisat trender mot gynnsamma effekter. Det har dock påvisats en del dosberoende biverkningar som skapat problem.

– Bland småmolekylära läkemedelskandidater som går under benämningen BACE-blockerare har det under det senaste halvåret skett en del bakslag som gjort att projekten lagts ned. Det råder i dagsläget en stor osäkerhet kring denna typ av terapi som inte levererat några framgångar i sena kliniska effektstudier. Immunterapier mot Tau är spännande men hittills har vi inte sett några egentliga resultat som ger någon tydlig vägledning. Dessa former av terapier ligger dock tidigt i utvecklingen.

– En ny trend verkar vara att ta över projekt som stora globala läkemedelsbolag har lagt på is. Ett exempel på det är amerikanska Axovant, som blev ett stort bakslag efter att man i en fas 3 studie inte sett någon positiv effekt alls.

Orsakerna till nedbrytningen av nervceller som ger upphov till kognitionsstörningar i Alzheimerpatienters hjärnor är inte helt klarlagd, men mycket talar för att beta-amyloid och även proteinet tau är involverade. Vilka är enligt dig orsakerna till att Alzheimer har gäckat vetenskapen under så lång tid?

– En viktig anledning är att man ännu inte vet exakt mekanismerna bakom själva sjukdomen. Dessutom är det komplicerat att göra effektstudier på djur eftersom de inte får Alzheimer. Precis som vi varit inne på i tidigare frågor så betyder det att modellerna är undermåliga och inte ger svar på om nya läkemedelskandidater faktiskt kommer att fungera på patienter.

– Vetenskapen var fram tills relativt nyligen fokuserade på sjukdomens mest uppenbara kännetecken, nämligen de olösliga aggregat av Amyloid-β som är så intimt förknippade med Alzheimers. Starkt stöd för en central roll för denna peptid finns också hos ärftliga tidiga former av sjukdomen där Amyloid-β antingen överproduceras eller har mutationer som gör att den aggregerar lättare. Ökad förståelse för vilka former av peptiden som är giftiga ledde emellertid till ett fokusskifte mot mer lösliga former, s.k. oligomerer. Dessa är mycket intressanta terapeutiska målprotein, men tyvärr mycket svårstuderade vilket bidrar till att det är svårt att få definitiva svar inom detta fält.

Vilka milstolpar ser du framför dig inom det kommande året?

– Det finns många viktiga milstolpar att se fram emot. Vi väntar närmast på resultaten från GLP-toxikologistudien, där 20 makakapor behandlats med vaccinet, ALZ-101. Från den här studien kommer vi få många viktiga resultat. Dels rena säkerhetsdata som kommer visa påverkan på allt från allmäntillstånd till hur vitala organ påverkas. Vidare kommer vi i detalj se hur immunförsvaret aktiveras och vilken typ av immunsvar som uppkommer.

– Vi fortsätter också med utvecklingen av industriell GMP-produktion av läkemedlet. Det är ett mycket omfattande arbete som i slutändan förhoppningsvis ska visa att det går att producera, paketera och förvara i enlighet med ett omfattande regelverk.

– En ansökan kommer att skickas in för att få genomföra en klinisk studie på människor som vi hoppas ska leda till att en sådan kan påbörjas under innevarande år.

– Vi fortsätter också med effektstudier på djur i syfte att stärka attraktionskraften av vaccinet (ALZ-101) och antikroppen (ALZ-201).

– Parallellt med detta deltar vi regelbundet på vetenskapliga och mer kommersiella kongresser för att fortsätta utveckla de kontakter bland läkemedelsbolag och andra intressenter som vi arbetat med under flera år. Vi tittar fortlöpande på möjligheter att hitta mjuk finansiering, som vi redan haft stora framgångar med.

När kommer kliniska studier att inledas och hur ser er finansiella situation ut för att bekosta dessa?

– Målet är att inleda kliniska prövningar under innevarande år. Vår finansiella situation är sådan att vi kommer kunna påbörja arbetet med vårt befintliga kapital och räknar sedan med att projektet kommer att kräva ytterligare ca. 35 milj kr för att genomföras fullt ut.