Annexin Pharmaceuticals utvecklar läkemedelskandidaten ANXV baserat på ett kroppseget protein, Annexin A5, som har beskrivits som en målsökande ”missil” för att reparera skadade celler i kroppen. Proteinet skyddar också cellerna och har dessutom en anti-inflammatorisk effekt, vilket är en viktig egenskap inom bland annat en rad stora hjärt- och kärlsjukdomar. Efter några tidiga motgångar med förseningar som följd har bolaget haft en tuff inledande resa på börsen. Annexin gör nu en rejäl omstart med delvis ny ledning och en ny strategi med initialt fokus på ögonsjukdomen RVO. BioStock kontaktade bolagets relativt nytillträdde vd Jamal El-Mosleh, som närmast kommer från vd-posten på Immunicum. I dagens Söndagsintervju berättar han om Annexins läkemedelskandidat, den pågående emissionen och bolagets framtidsplaner.

Jamal El-Mosleh, så sent som i oktober 2017 blev du ny vd för Annexin, vad fick dig att ta dig an denna utmaning?

– Jag var ute efter ett uppdrag som gav mig möjligheten att arbeta med ett bra team och en läkemedelskandidat med gedigen vetenskaplig grund som verkligen kan revolutionera behandlingen för stora patientgrupper och det fann jag i Annexin Pharmaceuticals. Dessutom fanns det även en redan etablerad storskalig GMP-produktion, (Good Manufacturing Practice, reds anm.) vilket innebär en viktig riskminimering vid utvecklingen av biologiska läkemedel. Man skulle kunna säga att jag fick möjligheten vara delaktig i utvecklingen av en mycket lovande läkemedelskandidat på ett spännande bolag som kommit ganska långt, men ändå också på sätt och vis precis börjat sin resa, vilket kändes oerhört motiverande och framför allt roligt.

Annexins primära läkemedelskandidat ANXV är baserad på ett humant rekombinant protein, Annexin A5, som förekommer naturligt i kroppen. Kan du berätta kort om bakgrunden till upptäckten och vad som i dina ögon gör er läkemedelskandidat unik?

– Vi studerade immunologi och åderförkalkningssjukdomar och sambandet med autoimmuna sjukdomar då vi 2004 gjorde den oväntad upptäckten att Annexin A5 hade effekt på den inflammatoriska komponenten vid åderförkalkningsplack. Detta var ett viktigt fynd som vi genast började fundera vidare kring: kunde detta vara en utmärkt ny medicin mot åderförkalkning och speciellt åderförkalkningsplack, som hotar att brista och orsaka hjärtinfarkt, stroke, och andra farliga sjukdomar?

– Utan det fokus vi redan då hade på inflammatoriska fetter, fosfolipider (och inte proteiner), vid åderförkalkningssjukdom så hade vi inte kunnat göra upptäckten, så även om den var oväntad så var det inte en slump. Vi har sedan dess studerat Annexin A5 på olika vis, både experimentellt och mer kliniskt och har kunnat påvisa ett flertal intressanta egenskaper hos detta protein som gör det till ett mycket intressant potentiellt läkemedel vid behandling av olika typer av hjärt- och kärlsjukdomar.

Nyligen kommunicerade ni resultatet av en strategisk översyn av ert utvecklingsprogram, kan du berätta vad ni kom fram till och hur vägen framåt ser ut?

– Den stora potentialen som finns i ANXV innebär på sätt och vis också en extra utmaning för oss. Här har vi alltså en läkemedelskandidat med flera unika verkningsmekanismer som kan tänkas att användas vid behandling av patienter med flera olika typer av hjärt- och kärlsjukdomar och det är viktigt att vi väljer rätt bland alla möjligheter som finns. Å ena sidan är vi ett litet bolag och måste fokusera våra resurser men å andra sidan vill vi naturligtvis också realisera så mycket som möjligt av den stora potentialen i ANXV. Strategin bygger på att göra det bästa av två världar. För det första har vi valt att fokusera på retinal venocklusion (RVO) för utveckling i egen regi eftersom vi bedömer att detta ger oss den snabbaste och mest effektiva vägen till marknad.

– För det andra bygger strategin på att genomföra vår planerade fas I-studie på ett sådant sätt att vi behåller möjligheten att i nästa steg kunna genomföra effektstudier i fas II i flertalet olika typer av hjärt- och kärlsjukdomar, antingen på egen hand eller tillsammans med en partner. Vi kan som sagt inte göra allt själva och för att realisera en så stor del som möjligt av potentialen i ANXV kommer vi vara beroende av att ingå partnerskap med andra bolag, särskilt vid utveckling av behandlingar för de riktigt stora patientpopulationerna.

RVO drabbar ca 16 miljoner globalt.

RVO drabbar ca 16 miljoner globalt.

Vilken potential ser du i ANXV givet dess anti-inflammatoriska egenskaper, dels om vi talar om kardiovaskulära sjukdomar i allmänhet och i synnerhet om vi fokuserar på er primära indikation retinal venocklusion?

– Man har länge vetat att inflammation i blodkärlen kan leda till allvarliga hjärt- och kärlsjukdomar som hjärtinfarkt eller stroke, men hittills har ingen lyckats med att ta fram effektiva antiinflammatoriska behandlingar trots att man har spenderat enorma resurser på det. Antiinflammatoriska läkemedel har därför mötts av stor skepticism som angreppsätt vid behandling av hjärt- och kärlsjukdomar. Detta ser nu ut att ändras. Anledningen är att Novartis under förra året presenterade data som för första gången bevisade att man effektivt kunde behandla hjärt- och kärlsjukdomar med antiinflammatoriska läkemedel. Närmare bestämt såg man en 25 procents reducerad risk för allvarliga hjärt- och kärlhändelser för en subgrupp av patienterna som ingick i CANTOS, en fas III-studie på över 10 000 patienter. Publicerade data visar att kronisk inflammation också är en stor orsak till hjärtattacker och stroke och denna insikt har av många kallats för en riktig ”game-changer” inom området för kardiovaskulär medicin då antiinflammatoriska terapier innebär ett helt nytt sätt att behandla stora hjärt- och kärlsjukdomar.

– Kopplingen till ANXV kommer av att vi har kunnat visa att Annexin A5 har en effekt på viktiga inflammatoriska komponenter i samband med åderförkalkning i blodkärl. När vi pratar om ANXVs verkningsmekanismer så brukar vi prata om en tvåstegseffekt där läkemedelskandidaten dels har en omedelbart reparerande och skyddande effekt och dels långsiktigt antiinflammatorisk. Det intressanta är dock att vid behandling av RVO är det faktiskt en annan primär verkningsmekanism som gör sig gällande. RVO uppstår då röda blodkroppar klumpas ihop i en av ögats vener och binder in till kärlväggen vilket orsakar en blockering av blodflödet som kan leda till synförsämring och blindhet. ANXV är det enda läkemedel, så vitt vi känner till, som har en potential att kunna bryta upp denna blockering med en botande effekt.

Prioriteringen av retinal venocklusion som första målindikation för utveckling av ANXV i egen regi är ett avsteg från tidigare planer, då fokus låg på skador och inflammation i blodkärlen. Vad föranledde den nya inriktningen och vilka fördelar ser ni?

– Vetenskapligt är beslutet att satsa på RVO väl underbyggt med publicerade prekliniska data som ger proof-of-principle för Annexin A5 vid behandling av RVO. De kommersiella argumenten är också många. Varken etablerade behandlingar eller produkter under utveckling addresserar själva problemet med RVO, utan behandlar endast symptomen. ANXV har alltså potential att bli det första läkemedel som inte bara kan ta bort den blockering som orsakar RVO utan även bota sjukdomen. Dessutom ser vi en mycket tydlig regulatorisk väg till marknad och har starkt patentskydd inom området.

– Utveckling av behandlingar för skador och inflammation i blodkärlen kvarstår som en central del i vår strategi men kommer som sagt att i framtiden sannolikt att ske tillsammans med en partner. Det betyder dock inte att vi spiller någon tid inom detta området då vi ju har planerat vår kommande fas I-studie på ett sådant sätt att vi i fas II, förutom RVO, även bibehåller möjligheten att göra effektstudier i patientgrupper med stora hjärt- och kärlsjukdomar.

Vilken vetenskaplig uppbackning har ni som talar för ANXV i RVO och hur ser det globala medicinska behovet ut?

– RVO orsakas av att röda blodkroppar binder in till varandra och till kärlväggen i en av ögats vener via en molekyl som kallas fostatidylserin (PS) som uttrycks på cellytorna. Detta orsakar en blockering av blodflödet i venen som i sin tur kan leda till synförsämring och blindhet. ANXVs primary target är just PS och det är väl dokumenterat att Annexin A5 omedelbart söker upp och binder in till celler som bär PS på sin yta. Publicerade in vitro-data visar också att röda blodkroppar från just patienter med central RVO i högre grad uttrycker PS på cellytan och att röda blodkroppar från RVO-patienter i högre grad binder in till endotelcellerna i kärlväggen. Slutligen finns det bra publicerade in vitro-data som också visar att behandling med Annexin A5 kan lösa upp blockeringen genom att släppa på de röda blodkropparnas bindning till endotelcellerna i kärlväggen.

– RVO är en av världens vanligast orsaker till blindhet och drabbar över 16 miljoner människor världen över. Dessa patienter har inte har tillgång till botande behandlingar. Så vitt vi känner till så finns det heller inga läkemedel, varken etablerade eller under utveckling, som behandlar själva orsaken till RVO, utan endast sekundära åkommor som till exempel en svullnad av ögats makula. Det globala medicinska behovet är stort och etablerade läkemedel säljer för hundratals miljoner dollar årligen.

Ni har säkrat en exklusiv licens till ett amerikanskt patent som ger skydd för användning av ANXV vid behandling av RVO. Har substansen använts i andra sammanhang i vården och hur såg i så fall biverkningsprofilen ut?

– Patentet innebär ett viktigt skydd och sträcker sig till 2033. Annexin A5 används ännu inte för behandling av någon sjukdom. Eftersom Annexin A5 har en särskild förmåga att leta upp skadade celler och binda sig på dess yta används denna egenskap redan hos patienter för radiologisk avbildning av just skadade och döende celler i blodkärl och hjärta och i samband med cancerbehandling, där proteinets egenskaper att söka sig till och färga skadade celler nyttjas. Med hjälp av radioaktivt märkt Annexin A5 genomfördes studier i Europa och USA på över 400 patienter, utan allvarliga biverkningar. Det Annexin A5 som används för diagnostik, är märkt och mängden av protein som injicerades hos patienter väldig liten och förväntas inte uppnå de doser som man tror krävs för att visa terapeutisk effekt efter bara en dos.

– Ett annat område där läkemedelsindustrin hoppas kunna nyttja Annexin A5s förmåga att vara målsökande protein är att använda det som verktyg att leverera läkemedel till skadade celler, så kallad drug delivery.

Hur ser konkurrensen ut inom utvecklingen av läkemedel mot RVO, givet verkningsmekanismen i ANXV?

– ANXV är, så vitt vi känner till, den enda läkemedelskandidaten under utveckling som förväntas kunna ta bort blockeringen i venen som orsakar RVO och som dessutom skulle kunna erbjuda en ny verkningsmekanism. I dagsläget finns det som sagt inga läkemedel som behandlar orsaken till RVO. Man behandlar endast komplikationer av RVO med så kallade anti-VEGF-medel med syfte att förhindra tillväxt av nya störande blodkärl i näthinnan, eller kortikosteroider mot inflammation som injiceras eller implanteras direkt i ögat. Det testas även till exempel laserbehandling. Dessa behandlingar har ökat chanserna till synförbättring, men gör som sagt inget åt den blockering i venen som ger upphov till RVO.

Ni har ingått ett samarbete med den franska forskningsorganisationen Institute National de la Tranfusion Sanguine (INTS) som kommer utföra era prekliniska studier. Varför föll valet på just denna aktör?

– Vi inlicensierade patentet  från INTS och med tanke på att de har tidigare erfarenhet från Annexin A5-studier vid behandling av RVO så föll det sig naturligt att vi samarbetar med dem även för kommande prekliniska försök inom området. Dessa studier kommer testa GMP-material på röda blodkroppar från RVO-patienter och samla in data för att underbygga en redan inlämnad patentansökan som ytterligare förstärker skyddet vid RVO.

Ni planerar att gå in i klinisk fas I i slutet av detta år. Normalt sett är säkerheten i fokus i denna inledande fas av den kliniska utvecklingen, men kommer ni att jobba mot några ytterligare primära mätpunkter eller endpoints och även titta på effekt?

– Det är för tillfället inte planerat men vi undersöker eventuella möjligheter för detta.

Struktur av proteinet Annexin A5.

Struktur av proteinet Annexin A5.

Den 23 april meddelade ni att ni har erhållit ett preliminärt godkännande (Notice of Allowance) från det europeiska patentverket (EPO) för den europeiska marknaden med ANXV. I vilken mån stärker det er patentportfölj och vilka fördelar kommer beslutet att få när det har vunnit laga kraft?

– Eftersom ANXV är baserat på ett naturligt förekommande protein så är det inte möjligt att patentera. Istället har vi inriktat oss på ANXVs tillverkning och användningsområden. Vi har en omfattande patentportfölj med flertalet beviljade patent och ytterligare inlämnade patentansökningar avseende användning av ANXV för behandling av sjukdomar som uppstår på grund av skador och inflammation i blodkärlen. Vi har även ansökt om patent på tillverkningsprocessen där det också har ett inbyggt specifikt ANXV ”produktskydd”. När patentet väl blir godkänt bedömer vi att det ger oss ett mycket starkt skydd som dessutom sträcker sig till 2035.

Nyligen konstaterade ni att preliminära data från pågående prekliniska säkerhetsstudier sannolikt inte räcker som underlag för en ansökan om start av klinisk fas I-studie, samt att ytterligare en mindre preklinisk säkerhetsstudie behöver genomföras. Det försenar studiestarten och medför extrakostnader. Hur ser finansieringsbehovet ut fram till år 2020, när en fas II-studie beräknas kunna inledas?

– Vi ser en förskjutning av starten av fas I-studien med cirka ett kvartal vilket egentligen inte påverkar finansieringsbehovet. Vi behöver 78 MSEK, exklusive emissionskostnader, för att avsluta den planerade fas I-studien i slutet av 2019 men även för att förbereda start av en efterföljande fas II-studie vid behandling av RVO. Den totala likviden planeras räcka till och med åtminstone första kvartalet 2020.

Det finns prekliniska data som tyder på att ANXV skulle kunna fungera i vissa muskeldystrofier, d.v.s. när musklerna förtvinar. Ni har även nämnt potential inom Crohns sjukdom, reumatiska sjukdomar som kärlinflammationer, sårläkning i ögat, men också IVF eller konstbefruktning. Hur ser Annexins övergripande pipeline ut idag och inom vilka sjukdomar ser du en möjlig breddning av er portfolio?

– Ja, möjligheterna är som sagt många. Nu står vi inför vår första kliniska studie och den har alltså designats på ett sådant sätt att vi, eller en partner, i fas II kan behandla flera olika patientgrupper inom olika terapiområden. Till en början kommer vi att satsa på RVO för utveckling i egen regi och parallellt med detta kommer vi söka partner för utveckling av ANXV vid behandling av andra hjärt- och kärlsjukdomar, där vi exempelvis ser akut koronart syndrom (ACS) som en mycket intressant indikation för partnering. Det finns även möjlighet för breddning inom oftalmologi (ögonsjukdomar) samt inom flertalet andra terapiområden, men just nu fokuserar vi alltså på att kratta för alla dessa möjligheter genom vår kommande fas I-studie.

Det finns exempel på bolag som har lyckats utlicensiera läkemedelskandidater efter fas I-studier, även om det är betydligt vanligare efter positiva effektdata i fas II, eller fas III. Sedan tidigare har ni redan kontakt med potentiella japanska och amerikanska big pharma-partners, hur ser de på er omdisponering av er pipeline?

– Vi har egentligen inte omdisponerat vår pipeline utan snarare konkretiserat strategin för utveckling av ANXV i egen regi genom att satsa på RVO. Strategin att genomföra en ”bred” fas I-studie kvartstår dock, liksom intresset från de potentiella partners vi har varit i kontakt med hittills. Vi kommer kontinuerligt att föra partneringsamtal men vi lämnar inga progonser för när eller om ett partnerskap kan slutas.

Annexin har etablerat, optimerat och patentsökt en cell-linje för storskalig tillverkning av proteinet Annexin A5, något som ni var först i världen att lyckas med. Vilken betydelse har detta i ett utvecklings- och utlicensieringsperspektiv?

– Tillverkning av biologiska läkemedel är en resurskrävande och mycket komplex process som innebär en stor utmaning för de bolag som utvecklar läkemedelskandidater baserade på den typen av substanser. Man kan ha en mycket lovande produkt under utveckling men om det inte finns en etablerad storskalig GMP-produktion så kvarstår ett mycket riskfyllt moment inför kliniska prövningar i de sena faserna samt naturligtvis också inför marknadslansering. Utan en storskalig GMP-process på plats finns risk att potentiella partners drar öronen åt sig vilket kan påverka prislappen eller möjligheterna att ens genomföra en affär. Nu har Annexin tagit sig förbi detta riskfyllda moment, vilket innebär en stor riskminimering för projektet och enligt vår bedömning också en stor värdehöjare. Vi har lagt mycket kraft och energi på detta och inte minst tid och pengar. Cirka hälften av de över 160 MSEK som har investerats hittills har alltså dedikerats tillverkningsprocessen och den är dessutom patentsökt med besked om godkännande i Europa.

Vilka är de viktigaste milstolparna för Annexin det närmaste året?

– Vi står inför flera viktiga milstolpar det kommande året. Först skall vi avsluta våra pågående prekliniska säkerhetsstudier och därefter planerar vi att starta vår första kliniska studie under slutet av året. Fas I-studien bedöms kunna avslutas och rapporteras i slutet av nästa år. Parallellt kommer vi genomföra prekliniska studier vid behandling av RVO samt börja förbereda en fas II-studie i samma indikation.

Ni genomför nu en finansieringsrunda som ska tillföra bolaget ca 52 mkr i ett första steg, samt möjligen ytterligare ca 26 mkr via teckningsoptioner om de utnyttjas fullt ut. Emissionen stänger 17 maj. Vad ska kapitalet konkret användas till?

– Kapitalet skall först och främst användas till att påbörja och avsluta den planerade fas I-studien samt för att driva verksamheten i övrigt, men vi har också tagit höjd för att kunna påbörja planeringen av en kommande fas II-studie vid behandling av RVO.

Avslutningsvis, varför ska man som investerare satsa på Annexin Pharmaceuticals i detta läge?

– Det finns så mycket som talar för bolaget i detta läget. Det är ett bra team som utvecklar en mycket lovande läkemedelskandidat med flera olika unika verkningsmekanismer som har potential att revolutionera behandlingen för flera olika typer av hjärt- och kärlsjukdomar. Annexin A5 står på en mycket gedigen vetenskaplig grund med över 20 publikationer som ger substansen så kallad proof-of-concept i flera sjukdomsmodeller. Nu står vi inför vår första kliniska studie, vilket är en viktigt milstolpe i sig, som kommer lägga grunden för utveckling inom flertalet terapiområden där ANXV dessutom har first-in-class potential.

– Det finns starka vetenskapliga och kommersiella motiv bakom satsningen på RVO där vi ser ut att kunna bli det enda bolag som kan erbjuda en behandlingen som angriper själva orsaken till sjukdomen och dessutom med botande potential.

– Etablerad storskalig GMP-produktion och en stark patentportfölj anser vi också minimerar risken i bolaget. Givet potentialen och hur långt vi ändå har kommit så vill jag påstå att den pre-money-värdering på 26 MSEK som vi har satt för pågående företrädesemission innebär ett mer än utmärkt tillfälle för investering för den som är intresserad av bolaget. Vi står inför en mycket spännande framtid och jag känner mig oerhört motiverad inför resan vi nu ska göra.

Fotnot: Läs mer om Annexin Pharmaceuticals pågående företrädesemission här.

Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.