När Saniona i höstas meddelade att man beslutat göra en interimsanalys av sin kliniska fas II-studie med flaggskeppskandidaten Tesomet i Prader-Willis syndrom (PWS) efter att flera patienter hoppat av i förtid, reagerade marknaden kraftigt negativt. Från oktober till december nära halverades börsvärdet och även efter att topline-resultaten från studien presenterades i januari har kursåterhämtningen i stort sett uteblivit. Detta trots att resultaten visade att Tesomet-behandling både gav viktminskning och motverkade hyperfagi, en livshotande form av hetsätning. För BioStock ger Sanionas vice vd Thomas Feldthus sin syn på studieresultaten, på Tesomets potential inom PWS och på marknadens bistra reaktion.

Genetiskt betingad sjukdom
Prader-Willis syndrom är en komplex och genetiskt betingad sjukdom som påverkar många av kroppens organ och system. Hos spädbarn karaktäriseras sjukdomen av muskelsvaghet, problem med födointaget, dålig tillväxt och sen utveckling. Redan tidigt i barndomen utvecklar drabbade en omättlig aptit som leder till kronisk hetsätning (hyperfagi) och fetma. Många som lider av Prader-Willis syndrom, särskilt kraftigt överviktiga, utvecklar också diabetes typ 2 mellitus och andra viktrelaterade problem tidigt i livet, något som ofta leder till kardiovaskulära följdsjukomar och förkortad livslängd.

Abnorm aptit kan vara livshotande
Patienter med Prader Willis syndrom lider av en abnorm aptit och extrem fixering vid mat och att äta. Denna form av hyperfagi och besatthet av mat går inte att jämföra med matberoende hos typiskt överviktiga eller feta personer – Prader-Willi-patienters hyperfagi är på en helt annan nivå och kan vara direkt livshotande.

Några typiska fallstudier illustrerar den svåra sjukdomsbilden vid Prader-Willis syndrom väl:

  • En flicka med Prader-Willis syndrom lämnas utan uppsikt en kort stund vid ett födelsedagsfirande, och äter då stora mängder mat. Hon har en mycket hög smärttröskel, något som är vanligt och orsakas av en mutation i smärtsignalvägarna hos PWS-patienter. Flickan klagar över lite magont men verkar i övrigt må bra. Hon förs senare till sjukhus och får vård för brusten magsäck, men det är alltför sent och flickan avlider till följd av sepsis.
  • En pojke med Prader-Willis syndrom stjäl mat från köket när han lämnas utan tillsyn i några minuter. Pojken kastar därefter i sig maten inne på sitt rum, sätter i halsen och avlider till följd av kvävning.
  • En vuxen Prader-Willi-patient flyger ensam för första gången. Hon saknar pengar, men övertalar kabinpersonalen att ge henne stora mängder socker och godis genom att låtsas lida av blodsockerfall till följd av diabetes. Händelsen gör att patientens föräldrar tvingas fatta beslutet att hon inte längre får resa på egen hand.

Patienter kan ej leva självständigt
Fall som dessa är dessvärre inte särskilt ovanliga. Brusten magsäck eller kvävning till följd av hetsätning är relativt ofta förekommande vid Prader-Willis syndrom. Många patienter förstår inte själva faran de utsätter sig för eftersom det också är vanligt att de lider av olika grader av nedsatt kognitiv förmåga. Som det sistnämnda fallet illustrerar, kan dock inte heller patienter utan mentala funktionsnedsättningar alltid stå emot det enormt starka suget efter mat. Till följd av detta klarar många patienter heller inte av att leva ett självständigt liv eller att bli lämnade utan tillsyn.

Behovet av ständig tillsyn innebär stora utmaningar för vårdgivare och det är ofta ett heltidsjobb för föräldrar eller vårdare att ta hand om Prader-Willi-patienter, som generellt sett måste hållas hemma med maten inlåst. Vissa familjer klarar av att hantera situationen, men även väl omhändertagna patienter löper risker till följd av sin hyperfagi och kan lätt gå upp flera kilo i vikt inom loppet av några dagar om de av någon anledning inte kan följa sina vanliga dagliga rutiner.

Liten studie gav intressanta studieresultat
Mot bakgrund av den svåra problematik med extrem övervikt, matfixering och potentiellt dödligt hetsätande som Prader-Willi-patienter generellt lider av, är de studiedata som Saniona samlat in i sin kliniska fas II-studie med Tesomet mycket intressanta, trots ett begränsat patientunderlag (9 patienter deltog i studien) och trots att flera patienter avbröt studien i förtid. BioStock kontaktade bolaget för att få en tydligare bild av studiresultatens betydelse för Tesomet och Saniona.

Thomas Feldthus, vvd & cfo Saniona

Thomas Feldthus, vvd & cfo Saniona.

Thomas Feldthus, vice vd och CFO Saniona. Först och främst, har du några tankar kring varför marknaden reagerade som den gjorde på ert beslut om att göra en interimsanalys i höstas?

– Jag kan inte kommentera den aktuella aktiekursen. Jag kan dock konstatera att samtliga analytiker som följer Saniona verkade vara överens om att kursraset i höstas var en överreaktion, baserat på en eller flera av följande tre observationer; Ett: vår pipeline är väldigt bred vilket gör att såväl värdet som riskerna är spridda på ett flertal program, och Två: även om Tesomet är en av våra främsta värdetillgångar så är Prader-Willi bara en av många potentiella indikationer inom detta utvecklingsprogram, och slutligen Tre: betydelsen av studieavhoppen för den fortsatta utvecklingen inom Prader-Willis syndrom behöver analyseras ytterligare.

– När det gäller den sista observationen så tror vi att vi har en väldigt bra förklaring till patientavhoppen i PWS-studien och vi ser fortsatt goda möjligheter inom denna indikation.

Resultaten ni har rapporterat från studien visade att patienter som behandlades med Tesomet uppvisade en betydande minskning av både vikt och förekomst av hyperfagi, d.v.s. hetsätning eller abnorm matfixering. Kan du utveckla resonemanget lite kring era insamlade data?

– Vi var nöjda med att kunna rapportera att patienterna i den grupp som fick behandling tappade i snitt 5 procent i vikt eller 4,8 kg efter 8 veckor. Men faktum är att minskningen av ”food cravings”, d.v.s. suget efter mat, var ännu mer uppseendeväckande. Patienternas genomsnittliga hyperfagi-score minskade från 10 till 1 efter åtta veckor och till 0 efter 13 veckor. Noll i score motsvarar alltså inga tecken på hyperfagi. Det verkar med andra ord som att hyperfagin försvinner helt hos de patienter som behandlas med Tesomet. Utöver det såg man även förändringar i patienternas matvanor nästan omedelbart, vilket är väldigt intressant ur vårt perspektiv. Vi har också fått höra berättelser som stödjer detta från vårdgivare i studien, som bekräftar en tydligt minskning av matfixering hos patienterna, vilka därigenom har fått en mer harmonisk vardag.

Vilket av de båda effektmåtten viktminskning och hyperfagi anser du är mest relevant för den fortsatta utvecklingen av Tesomet för behandling av patienter med Prader-Willis syndrom?

– Vi anser att bägge effektmåtten är viktiga och i högsta grad kliniskt meningsfulla. Dock tror vi att hyperfagi är det viktigaste effektmåttet, och det som har störst betydelse för patienterna och deras familjer. Hyperfagi är också det mest akut livshotande symptomet hos PWS-patienter, vilket många fallstudier visar. Detta är något som de regulatoriska myndigheterna är medvetna om och vår tolkning är att FDA troligtvis kommer att acceptera hyperfagi som primärt effektmått, så därav planerar vi också att lägga tyngdpunkten där i vår fortsatta utveckling av Tesomet inom Prader-Willis syndrom.

– Viktminskning är fortfarande en viktig effekt, eftersom många patienter som lider av PWS blir extremt överviktiga. Det leder frekvent till diabetes typ 2 och andra komplikationer som kan resultera i förkortad livslängd för den här patientgruppen. Med det som bakgrund är den signifikanta viktminskningen hos patienter som behandlas med Tesomet betydelsefull, och det kommer fortsatt att vara ett av våra nyckeleffektmått.

»Ingen av de rapporterade biverkningarna klassificerades som allvarliga eller svåra.« – Thomas Feldthus, vice vd Saniona

Ni rapporterade att fyra av sex patienter avslutade studien i förtid till följd av biverkningar orsakade av höga dosnivåer. Kan du berätta mer om dessa biverkningar?

– Ingen av de rapporterade biverkningarna klassificerades som allvarliga eller svåra, även om vissa biverkningar ledde till förtida avhopp från några av de behandlade patienterna i studien. Vi tror att dessa biverkningar kan ha orsakats av oväntat höga plasmakoncentrationer av tesofensine, som hos några av patienterna låg på upp till fyra gånger högre nivå än förväntat.

– Enligt aktuell forskningslitteratur verkar Prader-Willi-patienter vara mer känsliga för vissa typer av läkemedel, men orsakerna till varför är ännu inte klarlagda – eller har åtminstone inte rapporterats än i några vetenskapliga publikationer. När det gäller de höga nivåerna av tesofensine så har den farmakokinetiska blodanalysen gett en uppenbar förklaring; substansen bryts ned mycket långsammare i PWS-patienter, möjligen beroende dels på obalansen mellan fett/muskler i kroppsmassan med väldigt lite muskelmassa och mycket kroppsfett, dels på en långsammare metabolism i levern av tesofensine.

– Dessa fynd kan också förklara att koncentrationen av tesofensine var så mycket högre i blodet hos PWS-patienter, trots att de fick samma dosstyrka som tidigare studerats extensivt och konstaterats både säker och väl tolererad i över tusen patienter med fetma, diabetes, Parkinsons och Alzheimers.

– Studien har också lärt oss att redan befintlig beteendeproblematik hos vissa vuxna patienter med Prader-Willis syndrom kan förvärras om de ges en dos tesofensine som är två till fyra gånger högre än rekommenderad dos under en längre tidsperiod. Den höga dosen är dock inget problem om den endast ges under några veckor, beroende på tesofensines långsamma verkningsmekanism som gör att koncentrationen i blodet når en stabil nivå först efter 4-8 veckor. Det gjorde att patienterna inte uppvisade några besvär under de första behandlingsveckorna, medan symptomen uppstod hos vissa PWS-patienter efter att de fått den här dosnivån under 3-6 veckor eller längre.

– Det är också viktigt att notera att patienternas tillstånd förbättrades när behandlingen avbröts och två av patienterna återhämtade sig också snabbt när de erbjöds en tillfällig dosreducering under studiens gång.

Finns det några ytterligare säkerhetsdata som stödjer tesofensine och Tesomet?

– Vi vill gärna poängtera att få produkter har testats i så många patienter och tolererats så väl som tesofensine/Tesomet har i den här fasen av utveckling. Innan Medix startade den nu pågående fas III-studien i Mexiko hade tesofensine redan administrerats till fler än 1300 patienter i inte mindre än tretton fas I-studier och fyra fas II-studier, omfattande både överviktiga och pre-diabetiker samt sköra patientgrupper som äldre Alzheimer- och Parkinson-patienter. I samtliga dessa kliniska studier tolererades tesofensine väl. Utöver ökad hjärtfrekvens vid behandling med tesofensine som monoterapi har biverkningarna vid terapeutiska doser inte skiljt sig nämnvärt från de vi sett i placebogrupperna i de tidigare fas II-studierna. Noterbart är också att antalet avhopp i förtid varit få i de tidigare studierna, ofta faktiskt färre än i placebogrupperna.

– Kombinationsprodukten Tesomet har också visat sig tolereras väl både i en fas I-studie och i en fas II-studie med 60 överviktiga/fetmapatienter med typ 2-diabetes. Den studien demonstrerade tydligt att det var möjligt att uppnå en kliniskt relevant viktminskning och samtidigt eliminera ökningen av hjärtfrekvens som orsakats av tesofensine. Vi kan därför konstatera att Tesomet är en kardiovaskulärt neutral, högeffektiv viktminskningsläkemedel med gynnsam säkerhetsprofil.

»Vi anser att resultaten utgör en solid grund för fortsatta studier inom Prader-Willis syndrom.« – Thomas Feldthus

Vad blir nästa steg för Saniona med Prader-Willis syndrom och Tesomet?

– Våra resultat är klart lovande och vi har också mötts av mycket entusiasm från personer som lever nära den här sjukdomen. Vi anser att resultaten utgör en solid grund för fortsatta studier inom Prader-Willis syndrom och kommer att utgå från de data vi har samlat in och vår behandlings-rationale i fortsatta diskussioner med experter på området.

– Det tycks finnas ett s.k. therapeutic window där patienterna kan dra fördel av behandlingseffekterna av Tesomet i lägre doser utan att behöva uppleva de icke-önskvärda biverkningar i form av förvärrad beteendeproblematik som setts vid en högre dos. Detta stödjs också av att patienterna som fick en tillfällig dosreducering förbättrades i studien. Genom att ge en lägre dos bör vi kunna reducera blodkoncentrationen till en nivå där vi sett att tesofensine har visat sig väldigt effektiv i andra patientgrupper. Vi förväntar oss att Tesomet också kommer att visa sig effektiv på denna nivå i PWS-patienter.

Så, om ni tror att det finns positiv effekt av behandlingen, varför inte bara fortsätta och genomföra den nuvarande studien som planerat?

– Det nuvarande studieprotokollet har inte designats för en så här komplex situation. Både patienternas medicinska tillstånd och deras respons på Tesomet visade sig mer komplicerade än vi väntade oss när vi utformade studien och därför är det enklare att utforma ett nytt studieprotokoll som är direkt baserat på vad vi lärt oss från de data vi har samlat in, än att försöka anpassa det gamla till den nya situationen. Dessutom har vi redan inlett diskussioner kring datan och möjliga vägar framåt med klinisk och regulatorisk nyckelexpertis inom området.

Hur det gick till när ni avblindande studien?

– Man måste lämna in ett tillägg till studieprotokollet för att få de regulatoriska myndigheternas tillåtelse att avblinda studien. Det tar tid och kräver omfattande dokumentation till etiska kommittéer och regulatoriska myndigheter i de länder som är involverade i studien. Utöver det var vi också tvungna att skicka blodprov till en central laboratorieklinik för analys samt föra in all data i studiedatabasen innan själva avblindningen. De båda processerna löpte parallellt, och studiedatan avblindades så snart vi hade fått alla tillstånd i januari, och offentliggjordes kort efteråt, den 8 januari.

Hur ser ni på marknadspotentialen för Tesomet inom Prader-Willis syndrom?

– PWS är en sällsynt sjukdom som inträffar i ungefär 1 fall på 15-25 000 födslar, och patienter som drabbas har dessvärre en kraftigt förkortad förväntad livslängd. Det innebär att det förmodligen inte finns fler än 15-20 000 patienter i USA och Europa totalt sett. Hyperfagi är den primära orsaken till att patienterna inte kan leva självständigt, vilket räknas som en nyckelparameter för quality of life för de flesta vuxna patienter. Familjer som lever med Prader-Willis syndrom kan också uppleva samma psykiska och fysiska stressnivåer som familjmedlemmar till någon som lever med cancer, med den viktiga skillnaden att Prader-Willi-familjer kan få leva under dessa krävande förhållanden i decennier.

– Prissättningen av Tesomet kommer att vara avhängig de slutliga kliniska data och de upplevda fördelarna för patienterna och deras familjer. Vi har fått information om att en rad amerikanska analytiker, t.ex. Leerink, JMP Securities, Canaccord Genuity, Cowen och SunTrust Robinson Humphrey som följt Zafgen i USA, är av uppfattningen att en produkt som kan behandla hyperfagi skulle kunna betinga ett pris i intervallet 80 000 – 150 000 dollar per patient och år. Det är förstås en väldigt hög siffra och dessutom ganska spekulativ i detta skede, givet att priset endast kan bestämmas med tiden, efter många diskussioner med olika intressenter.

Är det en prisnivå som ni skulle kunna uppnå om ni kommersialiserar Tesomet för andra indikationer?

– Man kommer inte att kunna bibehålla en sådan prisnivå i Prader-Willi om Tesomet introduceras för behandling av metaboliska sjukdomar som fetma, typ 2-diabetes eller fettlever/NASH på samma marknad vid ett senare tillfälle. Å andra sidan, om Tesomet kan lösa ett av dessa problem som påverkar upp till 33 procent av befolkningen i många länder, inklusive USA, så hade det heller inte varit nödvändigt att lägga sig på samma prisnivå som i Prader-Willis syndrom.

»Resultaten av denna studie har inte och kommer inte heller att inverka på vår utveckling av tesofensine och Tesomet i andra indikationer.« – Thomas Feldthus, Saniona.

Avslutningsvis: kommer biverkningarna ni sett i er PWS-studie att få någon inverkan på utvecklingen av tesofensine och Tesomet i andra indikationer?

– Nej, resultaten av denna studie har inte och kommer inte heller att inverka på vår utveckling av tesofensine och Tesomet i andra indikationer.

– Vår samarbetspartner Medix genomför för närvarande en fas III-studie i Mexiko med tesofensine mot fetma. Dessutom har vi nyligen inlett en farmakokinetisk (PK) studie med Tesomet som fast dos, kombinationstablett, och planerar att genomföra även en farmakodynamisk (PD) studie för att slå fast optimal ratio mellan tesofensine och metoprolol, som tidigare nämnts, i förberedelse för långtidsstudier med Tesomet inom metaboliska sjukdomar och ätstörningar.

– Som jag nämnde tidigare, tesofensine och Tesomet har prövats i fler än 1300 patienter. Den är säker och vältolererad. I tidigare placebokontrollerade studier sågs inga avgörande skillnader i rapporterade biverkningar mellan placeboarm och behandlad arm vid de tänkta terapeutiska doserna.

Läs också: VD-intervju Saniona: »Prader-Willi-patienter är en extremt svårbehandlad patientgrupp«

Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
[et_bloom_inline optin_id=”optin_4″]

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev