Forskare vid Johns Hopkins University i Baltimore har tagit fram en nanopartikel som kan bära två olika antikroppar med förmåga att dels stänga av cancercellernas defensiva egenskaper, samtidigt som det aktiverar ett robust anti-cancerimmunsvar. I de aktuella experimentella försöken, vars studieresultat har publicerats i den vetenskapliga tidskriften ACS Nano, har man kunnat dramatiskt bromsa tillväxten av melanom och cancer i tjocktarmen och även utrota tumörer hos möss. Nu är forskarnas förhoppning att de nya rönen skall leda till nya sätt att öka effektiviteten med immunterapi och så småningom leda vidare till kliniska försök även på cancerpatienter.

Cancerimmunterapi är ett område under snabb tillväxt som erbjuder nya kraftfulla verktyg för cancerbehandling, något många menar kan innebära ett paradigmskifte inom onkologin. Tumörer är dock kända för att inte bara kunna lura immunförsvarets övervakning, utan även utnyttja immunsystemet för att främja lokal tumörtillväxt och metastaser. På grund av detta har de flesta immunterapier, i synnerhet sådana som är riktade mot solida cancerformer, hittills endast gynnat en liten minoritet av patienterna.

På senare år har dock fler kliniska belägg kommit för påståendet att cancerimmunterapier genererar mycket mer varaktiga och robusta anticancereffekter när de är effektivt formuleras i t.ex. nanopartiklar, än när de administreras som fria läkemedel. Cancerimmunterapier som använder nanomaterial är därför ett mycket lovande område, vilket inte minst visat sig i ett nyligen genomfört experiment vid Johns Hopkins University School of Medicine’s Institute for Cell Engineering i Baltimore.

Nuvarande behandlingar har sina begränsningar
Sedan tidigare har flera cancerbehandlingar som syftar till att stimulera en patients immunsystem för att bekämpa sjukdomen godkänts av det amerikanska läkemedelsverket, Food and Drug Administration (FDA), varav tre så kallade checkpointhämmare/inhibitorer. Dessa substanser gör att man kan kringgå cancercellernas förmåga att lura immunsystemet genom att använda antikroppar för att stänga ner proteiner på tumörcellytor som döljer dem från immuncellerna. Checkpointhämmare fungerar dock än så länge endast på ett relativt begränsat antal patienter och mot ett litet antal cancertyper. Uppföljningsstudier har visat att den totala svarsfrekvensen mot melanom, cancer i urinblåsan, Hodgkins lymfom och icke-småcellig lungcancer är cirka 30 procent, och den kompletta svarsfrekvensen där tumörerna försvinner helt, är så låg som 5 procent. En lockande lösning är därför att kombinera flera former av immunterapier i tillräckligt höga doser för att eliminera cancercellerna. Problemet är att detta kan orsaka livshotande biverkningar.

Två olika immunterapistrategier kombinerades i konstgjorda nanopartiklar
Forskarteamet vid Johns Hopkins har nu för första gången lyckats utveckla en nanopartikel som kan interagera med flera olika typer av celler i en komplex tumörmikromiljö, och därmed dramatiskt öka dess effektivitet. I studien kombinerade forskarna två olika immunterapistrategier i konstgjorda nanopartiklar som är ungefär 1000 gånger mindre i diameter än ett mänskligt hårstrå, vilket motsvarar liknande plattformar för läkemedelsleverans som redan används i vissa cancerterapier, som t.ex. Doxil, Abraxane och Myocet.

Nanopartiklar har tydliga fördelar jämfört med vanliga läkemedel, som det faktum att de har lättare att tas upp av tumörceller än av friska celler. Dessutom kan varje partikel bära dussintals antikroppar på en gång, vilket dramatiskt ökar den lokala koncentrationen av antikroppar, med följden att terapins effektivitet ökar samtidigt som risken för biverkningar minskar.

Dubbel verkningsmekanism
Forskarna kombinerade två funktioner på nanopartiklarna: en antikropp som blockerar ett protein kallad Programmed death-ligand-1 (PD-L1), som cancerceller använder för att dölja sig från immunceller; samt en annan som stimulerar T-celler, en typ av immunceller som bekämpar cancer. På detta sätt kunde forskarna effektivt stänga av en tumörs immunhämmande förmåga, samtidigt som immunsystemets triggades att attackera cancercellerna.

Dramatisk förbättrad effekt i tjocktarmscancer
I försöken injicerade forskarna melanomceller i möss, som sedan växte till tumörer. Försöken visade att de möss som fått nanopartiklarna hade en signifikant fördröjd tumörtillväxt och längre överlevnad, jämfört med kontrollgruppen. Tumörerna var nästan 75 procent mindre jämfört med hos de obehandlade mössen, och av dessa möss var hälften fortfarande vid liv en månad senare, jämfört med den obehandlade kontrollgruppen där alla möss dog efter 22 dagar. I en musmodell för tjocktarmscancer var resultaten ännu mer slående: i dessa experiment hade ungefär hälften av mössen en fullständig tumörregression och ca 70 procent av mössen levde efter 55 dagar, vilket räknas som långsiktig överlevnad i musmodell.

Magnetstyrning och fler effektivare kombinationer av antikroppar skall testas
Det är fortfarande inte klarlagt varför, men nanopartiklarna med den dubbla verkningsmekanismen var klart mer effektiva än nanopartiklar som riktas mot enbart ett specifikt protein. Det uppstod synergieffekter som forskarna menar kräver fler studier för att helt utröna orsaken till. En obekräftad teori, enligt professorn i patologi, Jonathan P. Schneck som leder forskarteamet vid John Hopkins, är att partiklarna för t-cellerna och tumörcellerna närmare varandra. Denna synergieffekt kunde forskarna nämligen inte se om samma två antikroppar placerades på separata nanopartiklar. Partiklarna dröjde sig också kvar betydligt längre i tumörcellerna än lösliga antikroppar, vilket gav dem mer tid att arbeta.

Nu vidtar ytterligare forskning där forskarna planerar att förbättra de nya nanopartiklarna ytterligare genom att söka efter effektivare kombinationer av antikroppar att inkludera på plattformen. Eftersom partiklarna är magnetiska planerar man också att testa om resultaten kan förbättras med hjälp av magneter som styr partiklarna och håller dem kvar längre lokalt vid tumörens placering.

Läs mer i ACS Nano

 


biostockappenFå alla nyheter och analyser direkt i mobilen med BioStocks mobilapp!

appstoreknappgoogleplayknapp