Ny upptäckt kan förebygga läkemedelsresistens i cancer
Forskare vid University of Sheffield har gjort ett viktigt genombrott i försöken att förstå varför vissa cancerceller blir resistenta mot cytostatika. Teamet som gjorde upptäckten vid Krebs Institute for Nucleic Acids, har identifierat en särskild variant av proteiner som lindas runt cancercellernas DNA och skyddar dem från cytostatikabehandling. Lösningen för att kringgå detta fenomen menar forskarna, är att ta över och styra cancerns verktyglåda genom att ändra hastigheten i vilken cancercellerna reparerar de skador som uppstår i DNA vid cytostatikabehandling. Resultaten som publicerats i tidskriften Nucleic Acids Research kan få betydelse i framtida utveckling av cancerterapier och även för befintliga HDAC-läkemedel.
Ett stort problem vid cytostatikabehandling är att cancercellerna kan utveckla resistens, det vill säga bli immuna mot behandlingen. Detta beror på att cancercellerna kan skydda sig mot cytostatika på olika sätt, exempelvis genom att skaffa sig en pumpmekanism som kan pumpa ut medlen ur cellerna. Det gör att läkemedlen inte längre har någon effekt på tumören, och att risken för resistens ökar ju längre tid behandlingen pågår. Att lösningen kan vara att hämma ett enzym med betydelse för DNA-reparation hos cancerceller kan vara en lösning,
De flesta typer av cytostatika- och strålbehandlingar dödar cancerceller genom att orsaka avbrott i DNA där informationen lagras för tillverkningsprocessen av proteiner, och för hur celler ska överleva. Hos en patient med cancer kan resistens mot behandlingen uppstå genom att dessa avbrott i DNA överbryggas genom en verktygslåda som cancercellen tar hjälp av.
Nu menar ett forskarteam vid University of Sheffield att de har funnit nyckeln till att förebygga denna resistens. Det sker genom att ändra hastigheten i vilken cancercellerna reparerar skadorna på deras DNA som åstadkoms av en vanlig typ av cytostaika som används för att behandla bröstcancer och tjocktarmscancer. Läs mer om forskningsresultaten i Nucleic Acids Research.
– Om vi kan hitta ett sätt att ta över och styra cancerns verktygslåda och göra den mindre effektiv, då vi kan tippa över vågskålen, från överlevnad till celldöd, och därigenom förhindra resistens mot kemoterapi. Våra forskare kunde identifiera en förändring i ett visst område i de proteiner som lindar sig runt DNA – kallat histoner – på ett sådant sätt att reparationerna utförs mycket snabbare i cancerceller, vilket ökar deras motståndskraft mot behandlingen, säger Professor Sherif El-Khamisy, som lett forskningen.
Forskarna jämför fenomenet med en filmregissörs jobb, där manuset förblir detsamma medan regissören, i detta fall histonerna, kan välja att ta bort, bromsa eller påskynda vissa scener eller dialoger till det bättre eller sämre, i detta fall celldöd eller ännu värre, cancercellöverlevnad. Med ytterligare en metafor beskriver El-Khamisy att man nu har lyckats hämma aktiviteten av enzymet som styr filmscenen för att säkerställa att filmen alltid slutar lyckligt, det vill säga att ändra motståndskraften hos cancercellerna.
Konsekvensen av dessa nya fynd är att patienter som utvecklar resistens mot vissa typer av cytostatika kan dra nytta av läkemedel som modulerar histonerna såsom histondeacetylas hämmare eller HDACs, varav några redan har godkänts av Food and Drug Administration. Att utnyttja epigenetiska mekanismer för att göra cancerceller mindre aggressiva, eller helt slå ut dem, har förvisso varit ett internationellt hett forskningsområde i över tio år. Men detta är första gången man har kunnat se hur resistens mot cytostatika uppstår. Forskarteamet fokuserade enbart på en klass av kemoterapi som används för att behandla kolon- och bröstcancer, men de menar att det är möjligt att samma mekanism kan gälla för andra klasser av kemoterapier.
Förra året lyckades ett amerikansk forskarteam vid Ohio State University via så kallad DNA-origami skapa en slags trojansk häst med en teknik baserad på nanopartiklar som är hundra gånger mindre än en cancercell, där de kapslade in läkemedlet daunorubicin i DNA, vilket gjorde att det kunde ta sig in i de resistenta cellerna. Forskarna visade att det fungerar på odlade leukemiceller och djurförsök pågår nu för att bekräfta fynden.
Ett bolag som har en kandidat i preklinik som hämmar tillväxten hos kemoterapi-resistenta tumörceller, och visar tecken på att den kan återetablera effekten av vissa cancerläkemedel, är danska Sanionas jonkanalsmodulator NS3728 som i laboratoriemiljö kan hämma cellers förmåga att dela sig. Detta kan möjligen få betydelse för framtidens cancerbehandling, menade Palle Christophersen, forskningschef Saniona när BioStock intervjuade honom tidigare i år. För att forskningsmässigt belysa dessa rön mer i detalj har Innovationsfonden skjutit till stöd som ska finansiera en PhD-anställning i samarbete med Köpenhamns universitet.
Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
Få alla nyheter och analyser direkt i mobilen med BioStocks mobilapp!
