Home Nyheter Är omprogrammerade celler nyckeln till ungdomens källa?

Är omprogrammerade celler nyckeln till ungdomens källa?

Är omprogrammerade celler nyckeln till ungdomens källa?

30 december, 2016

I takt med att människor i det moderna samhället lever allt längre ökar risken för att utveckla åldersrelaterade sjukdomar, och faktum är att den största riskfaktorn för att drabbas av hjärtsjukdomar, cancer och neurodegenerativa sjukdomar är just, ålder. Nu har forskare lyckats stoppa eller reversera åldrandet genom cellulär omprogrammering, en process där uttrycket av fyra gener som kallas Yamanakafaktorer, kan konvertera en cell i inducerade pluripotenta stamceller. Den banbrytande forskningen, som dock säkerligen har flera år kvar till eventuell klinisk nytta, har publicerats i den vetenskapliga tidskriften Cell.

Under medeltiden försökte de så kallade alkemisterna att med hjälp av magi och vetenskap framställa guld, något som mot alla odds långt senare lyckades när amerikanska forskare år 1941 utan hjälp av magi besköt kvicksilver­atomer med högenergetiska neutroner, efter en japansk fysikers förlaga från 1924. Nackdelen i det lyckade experimentet var att alla de isotoper av guld som skapades blev radioaktiva, och att processen att framställa guld var dyrare än det faktiska marknadspriset på den ädla metallen. Kopplingen till de ännu äldre försöken att hitta ungdomens källa, är den villkorslösa, för att inte säga naiva, inställningen till grundforskning där slumpvisa infall ofta ligger bakom vetenskapliga genombrott. Det var exakt vad som hände i Japan år 2006 och som ligger bakom de nu publicerade rönen, vilket även belönades med ett Nobelpris.
Även om något slags föryngringspiller knappast lär ligga på butikshyllorna inom några år, så har nu forskare för första gången lyckats stoppa åldrandeprocessen, en fråga som gäckat forskare i hundratals år och skildrats i åtskilliga romaner och filmer. Och precis som med guldframställningen, ligger japansk grundforskning även bakom denna landvinning, men utan magi. Enbart innovativ grundforskning, slump och envishet.
Forskarna vid Salk Institute for Biological Studies, ett biomedicinskt forskningscentrum i La Jolla, Kalifornien, har genom cellulär omprogrammering vänt åldrandeprocessen i levande djur. Tekniken innebär att man använder inducerade pluripotenta stamceller (iPS), som gör att man kan omprogrammera hudceller tillbaka till ett embryonalliknande tillstånd. Liksom embryonala stamceller kan dessa delas ett oändligt antal gånger och bli till vilken celltyp som helst i kroppen.
Genom att “backa” cellens utveckling från färdig hudcell tillbaka till stamcellsstadiet genom att överföra generna för fyra proteiner, har forskarna visat att de inducerade pluripotenta stamcellerna kan styras om till helt andra celltyper. Förhoppningen är att dessa omstyrda celler ska kunna användas i behandling av olika sjukdomstillstånd där patientens egna celler inte fungerar.
En nobelprisad upptäckt bakom de nya fynden
Denna fascinerande teknik utvecklades av den japanska forskaren Shinya Yamanaka, men själva upptäckten gjordes av hans unga assistent Kazutoshi Takahashi år 2006. Forskarna hade kommit fram till att det bara behövs fyra faktorer för att backa en fullvuxen helt utmognad cell till att bli en stamcell. Dessa fyra faktorer kom därför att kallas Yamanakafaktorerna eller transkriptionsfaktorerna. Upptäckten publicerades i en ansedd tidskrift och uppmärksammades i hela världen, och belönades slutligen med ett Nobelpris i Medicin redan år 2012. Takahashis upptäckt, som nu banat väg för forskningsgenombrottet vid Salk Institute gjordes av en slump, är en historia som helt klart är värd att fördjupa sig i, exempelvis här.
– Vad vi och andra stamcellsforskare har observerat är att cellulär omprogrammering får cellerna att se yngre ut. Nästa fråga var om vi kunde förmå denna föryngringsprocess att ske i ett levande djur, säger Alejandro Ocampo, en av forskarna vid Salk Institute bakom artikeln som publicerats i Cell.
Dessa iPS-celler kan numera framställas även från människor. Till exempel kan forskare ta hudceller från patienter med olika sjukdomar, omprogrammera dem, och undersöka hur de skiljer sig från friska individers celler. Detta har gett forskarna redskap för att öka kunskapen om sjukdomar och på sikt helt nya möjligheter att utveckla behandlingsmetoder för sjukdomar som idag inte går att bota.
Man utgick från en extremt aggressiv och ovanlig genetisk barnsjukdom
För att ta reda på om de kunde vända åldrandeprocessen gjorde forskarna försök på möss med den genetiska sjukdomen progeria. Progeri eller progeria är en ovanlig sjukdom som gör att kroppen åldras i förtid och som beror på en hastig celldöd som bryter ner cellerna i en allt för snabb takt. Det finns två sorters progeri: Werners syndrom som är den vanligaste av de två och Hutchinson-Gilfords syndrom som drabbar barn och är extremt aggressiv och extremt ovanlig.
Både möss och människor med progeria visar många tecken på åldrande såsom DNA-skador, organdysfunktion och dramatiskt förkortad livslängd. Dessutom är de kemiska uttrycken på de DNA som ansvarar för regleringen av gener och skydd av vår arvsmassa och som kallas epigenetiska märken, oreglerade i förtid hos både möss och människor med Progeria. En viktig aspekt är att de epigenetiska uttrycken eller märkena – slitage som byggs upp i vår arvsmassa som svar på miljö och externa faktorer – modifieras under en cell-omprogrammering.
I iPS-celler återställs kroppens åldringsklocka och går tillbaka till noll, vilket fick forskarna att testa partiell omprogrammering. Snarare än att inducera uttrycket av Yamanakafaktorer under upp till tre veckor – vilket leder till pluripotens – inducerade de bara generna i två till fyra dagar. Den direkta effekten av forskarnas hypotes innebär att cellen behåller sin differentiering – det vill säga att en hudcell förblir en hudcell, och inte återgår hela vägen tillbaka till en stamcell – och blir en mer effektiv och yngre version av sig själv. Forskarnas hypotes är att partiell omprogrammering avlägsnar uppbyggnaden av de epigenetiska märkena i våra celler.
Med tiden blir dessa dessa epigenetiska märken mer och mer uttalade och bidrar till vad vi upplever som åldrande, något som forskarna liknar vid ett manuskript som har blivit oläsligt på grund av alltför många handskrivna ändringar, eller för många märken som blir svårare för cellen att avläsa. Hos mössen med progeria levde de djur som fick en partiell omprogrammering 24 veckor i genomsnitt, medan de obehandlade djuren med samma sjukdom endast levde i 18 veckor.


30 procent av mössen levde längre efter den cykliska omprogrammeringsprocessen
I tidigare studier har andra forskarlag lyckats omprogrammera celler tillbaka till ett stamcellsliknande tillstånd. Men detta är första gången som man, genom att uttrycka dessa faktorer under en kort tidsrymd, kan bibehålla cellens identitet, samtidigt som cellens åldersassocierade kännetecken mattas av. Genom att utföra denna omprogrammeringsprocess under korta cykler på levande möss med progeria, såg forskarna en överraskande effekt. Jämfört med obehandlade möss, såg de omprogrammerade mössen yngre ut, dessutom hade deras hjärt- och andra organfunktioner förbättrats. Mest överraskande av allt levde 30 procent av dem längre och inga fick cancer. På cellulär nivå visade djuren återhämtning av de molekylära kännetecknen för åldrande, som inte är unikt för progeri, utan också i det normala åldrandet.
– Vår forskning visar att epigenetiska förändringar åtminstone delvis är en pådrivande faktor i åldrandet, och har gett oss spännande insikter i vilka signalvägar man kan adressera för att fördröja det cellulära åldrandet, menar medförfattaren Paloma Martinez-Redondo.
Slutligen vände forskarna uppmärksamheten mot normala, åldrade möss. Där kunde man se en förbättring av regenereringskapaciteten i bukspottkörteln och musklerna. Skadade bukspottkörtlar och muskler läkte snabbare hos dessa omprogrammerade men normalt åldrade möss, vilket tyder på en klar förbättring i livskvaliteten genom cellulär omprogrammering.
– Självklart går det inte att jämföra möss med människor och vi vet att det kommer att bli mycket mer komplicerat att göra en människa yngre, men den här studien visar att åldrandet är en mycket dynamisk och plastisk process, och människor kommer att vara mer mottagliga för terapeutiska ingrepp än vad vi tidigare har trott.

Forskarna har nu för avsikt att utveckla molekyler som förhoppningsvis kan efterlikna Yamanakafaktorer, med fokus på föryngring av specifika vävnader och organ, möjligen för användning i krämer eller injektioner i syfte att föryngra specifika organ eller vävnader. Detta lär dock ligga fler år i framtiden, och dessutom ska man komma ihåg att resultat från djurstudier, i synnerhet hos gnagare, kan visa helt andra resultat i människa.
Omprogrammering av celler till ett embryonalliknande tillstånd kan tyckas lockande, i synnerhet om något så eftertraktat som föryngring hägrar i fjärran, men samtidigt kan det medföra komplikationer. Forskning de senaste åren har visat att införandet av iPS i levande djur kan leda till cancer och organsvikt när adulta celler har förlorat sin identitet. Något sådant har dock som sagt forskarna vid Salk hittills inte observerat, vilket onekligen är lovande.
Artikeln i Cell: In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming
Missa inte: Alphaville – Forever Young (1984)

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev