Home Nyheter Mercks alzheimerkandidat kan bli först i mål

Mercks alzheimerkandidat kan bli först i mål

Mercks alzheimerkandidat kan bli först i mål

4 november, 2016

Läkemedelsjätten Merck har sett mycket lovande resultat i en mindre klinisk prövning av ett läkemedel som riktas mot giftiga amyloidproteiner i hjärnan – ett av de viktigaste kännetecknen för Alzheimers sjukdom. Resultaten utvärderas nu i två större kliniska studier på totalt 3500 patienter, och om läkemedlet kan bevisas bromsa sjukdomens utveckling kan det bli den första behandlingen på marknaden på mer än tio år. Statistiken är dock talande, ingen har hittills lyckats framställa ett biverkningsfritt läkemedel mot Alzheimers, men vi kan konstatera att sammantaget har forskningen aldrig varit närmare mållinjen än vad den är i år. Misslyckas Merck så har Biogen en konkurrerande terapi på gång som också har visat mycket lovande resultat.
De senaste decennierna har de stora läkemedelsbolagen plöjt ned stora summor i forskning och utveckling kring så kallade BACE1-hämmare, men ännu har ingen lyckats gå segrande ur striden mot den neurodegenerativa sjukdomen Alzheimer. Utvecklingen av dessa läkemedel har hindrats av problem med att hitta molekyler med rätt egenskaper, och såväl oro som oklarheter över både teoretiska och faktiska biverkningar. 
En utmaning har varit att utveckla molekyler som är tillräckligt stora för att fästa till BACE1 men ändå måste kunna passera blod-hjärnbarriären. Den andra stora problematiken är just risken för biverkningar.
Resultaten från Mercks säkerhets- och tolerabilitetsstudie med läkemedelssubstansen verubecestat mot Alzheimers sjukdom skulle säkerställa att läkemedlet inte ger några biverkningar, och det var i samband med detta som man också kunde observera tecken på att produktionen av giftiga amyloidproteiner tycktes blockeras. I hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom ansamlas täta gifta kluster av amyloidproteiner mellan nervcellerna, så kallat plack.
Lovande tidiga resultat banar vägen för två stora kliniska studier
Den andra viktiga indikatorn på sjukdomen utöver plack, neurofibrillära “nystan”, tros orsaka störningar i transporten av viktiga näringsämnen i hjärnan, och en sedan många år omdabatterad teori är att båda eller någondera leder till nedsatt kognitiv förmåga och minnesförlust hos patienter med Alzheimers sjukdom. Det råder delade meningar om vilken av indikatorerna som driver på uppkomsten av sjukdomen, men kunskapen om hur man kan bromsa utvecklingen av plack bör kunna visa om det är det där lösningen ligger. Dagens behandlingsalternativ är ytterst begränsade och ger bara kortvariga förbättringar av de kognitiva och funktionella symptomen, men har dessvärre ingen direkt effekt på de underliggande sjukdomsprocesserna.
Mercks kliniska prövning inkluderade 32 patienter i tidigt stadium av Alzheimers sjukdom, vilka tog läkemedlet varje dag under sju dagar. Några negativa biverkningar kunde inte noteras, däremot kunde man i prover på vätskan som omger hjärnan se att föreningar som är kända för att bilda onormala amyloidproteiner hade sänkts. Studien var visserligen för kort och inbegrep för få patienter för att dra några definitiva slutsatser, men resultaten är tillräckligt lovande för att väcka goda förhoppningar på utfallet av de nu två parallellt pågående fas III-studierna, kallade EPOCH och APECS.
Tidigare bakslag uppmuntrar inte
Läkemedlet verubecestat har utformats för att blockera aktiviteten i enzymet BACE1 då det tros underlätta produktionen av amyloidprotein, vilket sker genom att molekyler kallade amyloida prekursorproteiner delas upp i bitar, som annars alltså bildar plack. BACE1-hämmare – vilka upptäcktes 1991 – som potentiella läkemedel mot Alzheimers sjukdom är dock ingen nyhet. Novartis har BACE-hämmare som testas i kliniska prövningar på pre-symtomatiska patienter, och så sent som i augusti fick AstraZeneca och Eli Lilly Fast Track-status av FDA för utvecklingen av BACE-hämmaren AZD3293, vilket BioStock skrivit om tidigare. Bakom sig har Eli Lilly ett tidigare bakslag inom denna sjukdomsindikation, bland annat har man tvingats avsluta sin egen utveckling inom BACE med läkemedelskandidaten LY2886721 efter att man upptäckt toxicitet i leverprover.
Men med Mercks läkemedelskandidat verubecestat ser det bättre ut då man än så länge inte kunnat påvisa några allvarligare biverkningar, vilket är ett stort steg fram i utvecklingen av en amyloidmålsökande behandling mot Alzheimers sjukdom.
Nu pågår alltså två kliniska fas III-studier med läkemedlet, en som involverar 1 500 patienter med mild till måttlig Alzheimers, och en med 2000 patienter som befinner sig i ett tidigt skede av sjukdomen. Resultaten från den första kliniska studien väntas i juli 2017 och den andra någon gång under 2019. Om patienterna i Mercks studier visar en långsammare nedgång av de kognitiva funktionerna, tillsammans med minskat amyloid, skulle det ge ett starkt stöd för hypotesen att protein som klumpar ihop sig, orsakar Alzheimers. Bara det i sig skulle vara uppmuntrande för forskningen, och även för de konkurrenter som jobbar mot samma terapeutiska strategi.
Effekt kontra biverkningar en svår balansgång
Men även när dessa studier har avslutats kvarstår frågan: Hur ser den långsiktiga säkerheten och biverkningsprofilen ut för läkemedel baserade på BACE1-hämmare? Frågeställningen är naturlig, givet att patienterna kan tvingas ta dessa bromsmediciner resten av livet, medan effekten i kliniska studier bara studeras under några år. Om den neurodegenerativa effekten kan mildras eller rentav elimineras helt med verubecestat och biverkningarna på sikt inte är alltför allvarliga, är det dock sannolikt tillräckligt för att man skall erhålla marknadsgodkännande. Då ser Merck ut att vara en lovande kandidat till att komma först över mållinjen. Om inte, så finns det som nämnts även andra lovande terapier på gång, bland annat Biogens samarbete med japanska Eisai kring läkemedelskandidaten aducanumab, en antikropp som klamrar sig fast vid klustret av amyloid och minskar deras förmåga att bygga upp plack. Deras lovande studieresultat publicerades så sent som i september i tidskriften Nature. Uppförsbacken är förvisso alltjämt lång när det gäller hur man ska förebygga eller bota Alzheimers sjukdom, men krönet börjar skönjas.
Läs mer om fas I-studien som publicerades 2 november i Science Translational Medicine

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev