BioStock analys: InDex Pharmaceuticals
BioStock har analyserat läkemedelsutvecklingsbolaget InDex Pharmaceuticals Holding AB, som utvecklar nya behandlingsalternativ för immunologiska sjukdomar baserat på en bred portfölj av s.k. DIMS-substanser (DNA-baserade ImmunModulerande Sekvenser). Bolagets längst utvecklade läkemedelskandidat cobitolimod, som befinner sig i sen utvecklingsfas, har en ny typ av verkningsmekanism och ges direkt till den inflammerade tarmen hos patienter med måttlig till svår ulcerös kolit. Lovande resultat har uppnåtts i tidigare kliniska studier och InDex planerar nu en fas IIb-studie med målsättning att optimera behandlingen och uppnå väsentligt högre effekt, med bibehållen god säkerhetsprofil. Cobitolimod uppfyller ett tydligt kliniskt behov och bolaget siktar på att genomföra en sista klinisk studie i egen regi, med ambitionen att attrahera och teckna samarbetsavtal med en större aktör inför fas III. En börsnotering av InDex Pharmaceuticals på Nasdaq First North är nära förestående och i anslutning till denna genomförs en noteringsemission, som till största del ska finansiera fas IIb-studien och övriga förberedelser inför nästa fas. Med ett via teckningsförbindelser och garantiåtaganden fullt ut garanterat emissionsbelopp om 250 miljoner kronor och en bolagsvärdering pre-money om 275 MSEK är detta en av de största IPO:erna inom den svenska Life Science-sektorn på länge. BioStocks analys, som endast omfattar bolagets primära läkemedelskandidat cobitolimod, vars försäljningspotential vid ett eventuellt marknadsgodkännande är i blockbusterklass, indikerar dock att den initiala värderingen av bolaget är attraktiv.
OBS: Analysen löper över flera sidor.
BAKGRUND
Varje år insjuknar ungefär 1000 personer i ulcerös kolit i Sverige och epidemiologer uppskattar att totalt cirka 1,7 miljoner personer lever med sjukdomen i USA, Japan och Europas fem största länder, de s.k. EU5. Ulcerös kolit är en tarmsjukdom som tillhör en grupp av sjukdomar som kallas kroniska inflammatoriska tarmsjukdomar, ofta förkortat som IBD: Inflammatory Bowel Diseases. Symtomen kommer i skov och då sjukdomen idag saknar botemedel hålls symtomen istället under kontroll med olika läkemedel för att häva inflammationen.
Befintliga behandlingar har visat begränsad effekt då det gäller att uppnå och bibehålla remission, eller symptomfrihet. I de fall då läkemedelsbehandling inte räcker till kan även kirurgiska ingrepp bli nödvändiga som en sista utväg, s.k. kolektomi, vilket innebär ett kirurgiskt avlägsnade av tjocktarmen.
Patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit lider av besvärliga symtom som diarré, blod i avföringen, magsmärta, feber, viktnedgång och blodbrist. Trots livslång medicinering kommer sjukdomen ofta i vägen för det sociala livet och arbetet eftersom drabbade alltid behöver vara nära en toalett under sina skov.
Merparten av dagens storsäljande preparat har inte utvecklats med ulcerös kolit som primär målgrupp utan är immunosuppressiva substanser som härrör från andra inflammatoriska indikationer och transplantationsfältet. Systemisk behandling med immunosuppressiva läkemedel är behäftat med allvarliga biverkningar, som ökad risk för infektioner – samt för att utveckla cancer. Patienter, läkarkåren och samhället är därför i stort behov av nya läkemedel för ulcerös kolit.
OM INDEX PHARMACEUTICALS
InDex är ett läkemedelsutvecklingsbolag med fokus på immunologiska sjukdomar med stora medicinska behov av nya behandlingsalternativ. Bolagiseringen skedde för 16 år sedan baserat på goda resultat av en klinisk pilotstudie, HICS-9801 och man har under årens lopp attraherat namnkunniga investerare och genomfört ett flertal kliniska studier (CSUC-01/02, CSUC-01/06 och COLLECT CSUC-01/10).
Bolaget, som är baserat på Karolinska Institutet Science Park i Stockholm, arbetar enligt den traditionella affärsmodellen inom biotech med en liten, virtuell organisation och med målsättningen att ingå strategiskt partnerskap i sen klinisk fas. I slutet av första kvartalet, 2016, bestod bolaget av 8 anställda, varav sex personer på heltid och tio specialiserade konsulter – både bolagets CFO och CMO är kontrakterade via konsultavtal.
InDex leds av vd Peter Zerhouni som tillsammans med en erfaren ledningsgrupp, sedan han tillträdde för lite mer än ett år sedan, har lyckats att ompositionera bolagets viktigaste projekt cobitolimod på ett mycket intressant sätt.
Bolagets utvecklingsplaner utarbetas genom nära samarbeten med opinionsledare, externa experter, underleverantörer som t.ex. kontraktsforskningsföretag (CRO), kontraktstillverkare (CMO) och regulatoriska konsulter, samt genom rådgivningsmöten med de europeiska och amerikanska regulatoriska läkemedelsmyndigheterna EMA och FDA, m.fl.
PROJEKTPORTFÖLJ
Primär läkemedelskandidat – cobitolimod
InDex utvecklingsportfölj är centrerad kring DNA-baserade ImmunModulerande Sekvenser, s.k. DIMS-substanser, där cobitolimod, som är en syntetiskt framställd oligonukleotid, har kommit längst i utvecklingen och nu befinner sig i sen klinisk fas för indikationen ulcerös kolit. Enkelt uttryckt är cobitolimod en liten bit DNA som liknar bakteriellt DNA, och genom att härma bakteriellt DNA kan cobitolimod styra immunförsvaret och dämpa inflammationen i tarmen vid ulcerös kolit.
Prekliniska läkemedelskandidater
Utöver bolagets huvudkandidat finns ytterligare två prekliniska läkemedelskandidater, DIMS 9054 och DIMS 9059 med inriktning mot inflammation i portföljen. InDex har även det CE-märkta diagnostiska kitet DiBiCol på marknaden, ett test-kit som hjälper läkare att skilja mellan ulcerös kolit och Crohns sjukdom som också är en inflammatorisk tarmsjukdom. Testet har utvärderats i tre kliniska studier omfattande över 300 patienter, erhöll marknadsgodkännande i Sverige 2009 och används sedan dess i klinisk praxis på ett antal kliniker enligt bolaget.
Bolaget uppger att DiBiCol inte är ett prioriterat område och att testet inte marknadsförs aktivt, men produkten belyser InDex kännedom om sjukdomskomplexitet och marknad inom ulcerös kolit.
Cobitolimod – ny positionering i tredje behandlingslinjen
Cobitolimod, tidigare känd som Kappaproct, är bolagets längst utvecklade läkemedelskandidat som för närvarande befinner sig i sen klinisk utvecklingsfas. Cobitolimod är en syntetiskt framställd oligonukleotid, tillhörande bolagets DIMS-portfölj av utvecklingskandidater och har en ny verkningsmekanism (agonist av toll-like receptor 9, TLR9) för ulcerös kolit. TLR9 är det medfödda immunförsvarets system för att känna igen DNA från bakterier och virus. Genom att efterlikna mikrobiellt DNA kan cobitolimod modifiera immunförsvaret och dämpa den pågående inflammationen. Cobitolimod leder till frisättning av antiinflammatoriska cytokiner, t.ex. interleukin-10 och aktiverar läkningsprocessen i tarmslemhinnan, vilket har visat sig ha en positiv effekt på kliniska symtom hos patienter med sjukdomen ulcerös kolit.
Gynnsam säkerhetsprofil
Bolaget har genomfört inte mindre än fyra placebokontrollerade kliniska studier och totalt 249 patienter med inflammatorisk tarmsjukdom har behandlats med cobitolimod. Vid jämförelse med placebo har behandlingen uppvisat en mycket fördelaktig säkerhetsprofil vid de doser och doseringsfrekvenser som hittills undersökts. Cobitolimod administreras rektalt som en 50 ml-lösning lokalt i den inflammerade tjocktarmen (kolon) och den systemiska absorptionen blir därigenom begränsad, vilket troligtvis bidrar till den gynnsamma säkerhetsprofilen som hittills har iakttagits.
Missad primary endpoint men hög behandlingseffekt gav viktiga lärdomar
I bolagets senaste kliniska studie, den s.k. COLLECT-studien, observerades redan efter fyra veckor statistiskt signifikanta skillnader mellan cobitolimod och placebo i flera viktiga effektmått som idag förordas av regulatoriska myndigheter, och anses vara de kliniskt mest relevanta; antalet toalettbesök per dag, förekomsten av blod i avföringen, samt läkning av tarmslemhinnan. Studiens primära effektmått, som var induktion av klinisk remission vid vecka 12, definierat enligt kliniskt aktivitetsindex: CAI/Rachmilewitz score ≤ 4 uppnåddes dock inte, vilket tros bero på ett oväntat högt placebosvar för just detta effektmått. Studien publicerades i juli 2016 i den vetenskapliga tidskriften Journal of Crohns and Colitis.
I efterhand har bolaget konstaterat att det primära effektmåttet inte var tillräckligt specifikt för att mäta sjukdomsaktivitet i ulcerös kolit. I detta konstaterande har InDex fått stöd från regulatoriska myndigheter. Användning av ett regulatoriskt rekommenderat kombinerat effektmått och anpassad tidpunkt för mätning är därför viktiga förändringar i bolagets planerade kliniska fas IIb-studie, benämnd som CONDUCT-studien.
Bättre effekt än befintliga läkemedel
Redan i COLLECT-studien kunde bolaget observera förbättringar i det kombinerade effektmåttet som uppnåddes relativt snabbt, vilket även det kan vara en effekt av att administreringen sker lokalt. Bolaget har rapporterat att den uppmätta behandlingseffekten i COLLECT-studien var högre än vad de godkända biologiska läkemedlen rapporterat från genomförda fas III-studier i motsvarande patientpopulationer, vilket ger bolaget gott stöd för att gå vidare med nästa kliniska studie.
Cobitolimod var tidigare tänkt att användas i den sista behandlingslinjen som en sista utväg för svårt sjuka patienter innan kolektomi. Baserat på rekommendationer av berörda myndigheter (EMA och FDA) och konsultation med opinionsledare, har vd Peter Zerhouni, InDex ledningsgrupp och styrelse valt att flytta upp cobitolimod till tredje linjens behandling. Ompositioneringen innebär att fler patienter kan adresseras, samtidigt som cobitolimod ställs i direkt konkurrens gentemot biologiska preparat.
Klinisk fas IIb-studie planeras
InDex planerar nu en fas IIb-studie benämnd som CONDUCT, vilken kommer att vara randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad. Studien varierar dos och frekvens av cobitolimod i fyra studiearmar, i tillägg till standardmedicinering, som jämförs med en femte placeboarm. Det primära effektmåttet kommer att avläsas efter sex veckor och kombinerar effektvariabler, enligt det så kallade modified Mayo/DAI score, som baseras på avsaknad av blod i avföringen, minskad avföringsfrekvens samt läkning av tarmslemhinnan.
Totalt kommer 215 patienter att rekryteras, med vänstersidig måttlig till svår aktiv ulcerös kolit som inte har svarat på konventionell behandling eller biologiska läkemedel. Studieupplägget har stämts av med myndigheter och tidigare i år godkände amerikanska läkemedelsverket FDA bolagets Investigational New Drug (IND)-ansökan som beskriver designen av CONDUCT-studien, vilket öppnar upp möjligheter att bedriva studien i USA. CONDUCT planeras att utföras på ungefär 80 gastrokliniker i ett tiotal europeiska länder och i USA. Huvudresultaten beräknas finnas tillgängliga under 2018, och då kan fas III starta under 2019.
Analysen fortsätter på sida 2.
