Amerikanskt fetmaläkemedel skrotas efter dödsfall
Det Bostonbaserade biotechbolaget Zafgen har meddelat att man stoppar all utveckling av sin primära läkemedelskandidat beloranib mot fetma efter två uppmärksammade dödsfall. Beslutet tillkännagavs drygt sex månader efter att det amerikanska läkemedelsverket FDA begärt att företaget skulle stoppa alla tester med läkemedlet. BioStock kontaktade danska Saniona, som utvecklar läkemedel mot bland annat fetma, för att få bolagets syn på om Zafgens bakslag har någon bredare betydelse för forskning och läkemedelsutveckling inom området.
Amerikanska Zafgen tvingades att stoppa alla tester med sin huvudkandidat beloranib i december, efter att en andra patient dött av en artärblockering i lungan. Utvecklingen av läkemedlet lades initialt på is redan i oktober efter att den första patienten dog, men nu läggs alltså utvecklingen ned helt. I samband med detta har aktiekursen dykt kraftigt och en tredjedel av bolagets anställda tvingas gå som en följd av nedläggningen. Totalt har nästan 80 procent av bolagsvärdet utraderats sedan man rapporterade det första läkemedelsrelaterade dödsfallet med beloranib i oktober.
Beloranib administreras genom injektion och har bl.a. testats för behandling av Prader-Willis syndrom, en ovanlig genetisk sjukdom som leder till fetma. Företaget gick i februari ut med nyheten att dess kontroversiella läkemedel minskat vikten hos överviktiga patienter med diabetes, en studieframgång som då väckte förhoppningar om att läkemedelskandidatens FDA-stopp skulle tas bort. Dessa förhoppningar grusades dock nyligen då bolaget meddelade att kostnaderna är för stora och utvecklingstiden för att erhålla marknadstillstånd för beloranib för lång och oviss för att motivera fler investeringar.
BioStock kontaktade Thomas Feldthus, vice vd Saniona för att få veta hur man ser på beskedet om Zafgens misslyckande och dess betydelse för F&U på läkemedel inom fetma generellt:
En konkurrerande läkemedelskandidat mot fetma går i graven, hur ser ni på det? Har bakslaget för Zafgens kandidat några konsekvenser – utöver de uppenbara för deras del?
– Det kommer inte att ha några konsekvenser alls för vårt utvecklingsprogram med tesofensine, som dels inte tillhör samma läkemedelsklass som beloranib, dels har en helt annan verkningsmekanism och säkerhetsprofil.
Är det svårare att utveckla läkemedel mot fetma än mot andra stora folksjukdomar?
– Överviktiga patienter kräver vanligen behandling över lång tid och de förväntas också leva länge. Det krävs därför stora och dyra säkerhetsstudier som genomförs över lång tid för att erhålla marknadsgodkännanden i USA och Europa. Detsamma gäller dock även många andra sjukdomar, däribland diabetes. Att utveckla läkemedel mot fetma är varken svårare eller enklare ur det perspektivet.
– Det är också värt att notera att övervikt eller fetma historiskt inte har setts – och ses fortfarande inte som – ett sjukdomstillstånd i många länder. Synen på risker kontra fördelar med medicinering är därmed annorlunda och det är svårt att få s.k. reimbursement, kostnadsersättning för behandling, vilket är en möjlig förklaring till att marknaden för fetmabehandling i dagsläget är relativt blygsam. Vi tror dock att detta kommer att förändras med tiden. Tills det sker, fokuserar vi på andra indikationer inom metabolism och vårt projekt inom diabetes typ-2.
För en lekman är det lätt att dra en ytlig parallell mellan två läkemedel som både minskar vikten och behandlar diabetessymptom, som mellan Zafgens beloranib och er läkemedelskandidat Tesomet. På vilka sätt skiljer sig preparaten åt vad gäller t.ex. biverkansprofil, administration och verkningsmekanism?
– Det är korrekt att både Tesomet och beloranib ger signifikant viktminskning. Dock skiljer sig både verkningsmekanismerna och säkerhetsprofilerna åt som natt och dag mellan de två. Tesomet reglerar aptiten och ökar kroppens energiförbränning. Patienterna upplever minskad hunger och får ett mindre sug efter socker och fett. Det innebär att dessa överviktiga patienter går ner i vikt främst som en följd av ett minskat näringsintag. Den aktiva substansen, tesofensine, har testats i mer än 1300 personer i olika kliniska studier och har visat sig tolereras mycket väl av patienterna. Utöver en något ökad hjärtfrekvens så har sidoeffekterna generellt varit samma som för placebo. Ökad hjärtfrekvens kan uppstå vid behandling med en mängd olika läkemedel och innebär inte nödvändigtvis en säkerhetsrisk i sig, däremot innebär det ett regulatoriskt hinder. Vi har dock kunnat visa att vi kan eliminera ökningen i hjärtfrekvens – med bibehållen positiv effekt av tesofensine i form av signifikant viktminskning – genom att kombinera det med metoprolol. Det är denna kombination vi nu utvecklar under namnet Tesomet.
– Beloranib å andra sidan tros öka kroppens fettförbränning genom att hämma en molekyl som är involverad i fetmetabolismen på cellulär nivå. Utvecklingen av beloranib har stoppats på grund av dess svåra biverkningar och efter att två patienter dött på grund av blodpropp i lungorna har man nu alltså beslutat sig för att helt stänga ned projektet. S.k. “thrombotic events” eller blodproppar ska dock absolut inte förväxlas med ökad hjärtfrekvens. Trombos är mycket allvarligt och kan ge upphov till fatala tillstånd som hjärtattack, stroke och blockerade artärer i lungorna.
Så att er substans tesofensine har en konstaterad sidoeffekt i form av lätt ökad hjärtfrekvens är egentligen en vanlig biverkning av denna typ av läkemedel?
– Mycket vanlig. Många de läkemedel mot fetma som idag finns på marknaden – och som ger någon effekt – ger också ökad hjärtfrekvens.
Ni genomför i detta nu en studie med Tesomet som alltså är en kombination av tesofensine och metoprolol, en betablockerare som visat sig kunna dämpa den ökad hjärtfrekvens i tester både på människor och djur. Hade ni kunnat få ett marknadsgodkännande utan att göra en kombinationsstudie?
– Vår uppfattning är att tesofensine hade kunnat nå marknadsgodkännande även som enskild behandling, s.k. “standalone therapy”. NeuroSearch som Saniona förvärvade substansen ifrån hade lagt en klinisk plan för att utveckla tesofensine för fetma som hade fått stöd från de regulatoriska myndigheterna. Det hade dock krävts stora investeringar för att driva utvecklingen vidare, och dessvärre var tajmingen för att lyckas hitta en partner som kunde ta över utvecklingen vid den tidpunkten inte rätt för NeuroSearch.
– Vi befinner oss nu i en klart annorlunda situation. Vi avser att kunna visa på en förbättrad riskprofil genom att kombinera tesofensine med metoprolol. Vi har nya patent med lång löptid för vårt koncept. Vi ökar dessutom uppsidan betydligt genom att rikta in oss på en indikation som diabetes typ-2. Vi har även möjlighet att ytterliga minska risken och de initiala kostnaderna genom att gå efter ytterligare indikationer inom metabolismfältet. Vi har anledning att tro att sannolikheten att vi kan hitta en partner som kan ta produkten hela vägen till marknad är betydligt högre idag än den var då.
Tesofensine mot fetma kommer redan i år att gå in i fas III-studier i Mexiko genom er samarbetspartner Medix.
Har myndigheterna lägre säkerhetskrav i Mexiko?
– Alla regulatoriska myndigheter är måna om patientsäkerheten. Dock är nästan alla effektiva läkemedel behäftade med någon form av biverkningar och sidoeffekter. Följaktligen tvingas alla regulatoriska organ alltid att göra en noggrann utvärdering och väga fördelarna mot riskerna när de avgör om de ska godkänna nya läkemedel. Olika myndigheter kan ha olika syn på dessa risker och fördelar för en specifik läkemedelskandidat, och de kan också ha olika syn på kvaliteten på datan och den information som står till buds utifrån genomförda studier, mer specifikt de toxikologiska studier som genomförts över olika lång tid. Det handlar om olika perspektiv på dessa parametrar, och jag tror egentligen inte att det finns något enkelt och entydigt svar på den frågan.
Ni har ett bra forskningsunderlag för denna läkemedelskandidat som visat på kraftig viktminskning, något som bl.a. presenterats i tidskriften Lancet. Hur effektiv är behandlingen med tesofensine i jämförelse med redan marknadsgodkända preparat?
– De fas III-studier som genomförts för läkemedel som finns på marknaden har normalt sett genomförts över en period om 12 månader. Tesofensine har gett större viktminskning än vad som kunnat observeras i dessa årslånga studier efter bara 6 månaders behandling. Den sexmånadersstudie vars resultat presenterades i The Lancet följdes upp med en öppen studie i ytterligare 6 månader. Efter totalt 12 månaders behandling med tesofensine befanns den genomsnittliga viktminskningen vara 2-3 gånger större än den som uppnåtts med existerande behandlingsalternativ. Det är en så mycket större viktminskning att den kan jämföras med effekten man kan få vid fetmaoperationer, d.v.s. kirurgisk behandling. Det är ganska unikt.
Avslutningsvis, ni har tidigare sagt att 2016 kommer bli ett nyhetsintensivt år för Saniona. Vilka skulle du säga är de viktigaste milstolparna ni hoppas på att uppnå under året?
– Förra hösten gick vi ut med att vi ville ta Saniona från prekliniskt forskningsbolag till att bli ett bolag med projekt i klinisk fas, genom att initiera två fas II-studier. Vi hade också förhoppningar om att kunna ingå ett antal partnerskap kring vår forskning och våra kliniska utvecklingsprogram. Slutligen informerade vi marknaden om våra avsikter att notera Saniona på Nasdaq Stockholms huvudlista. Jag tycker att vi har levererat ganska väl i linje med vad vi sagt under våren och sommaren, och vi är fortfarande hungriga. Jag förutspår att hösten kommer att bli hektisk för Saniona.
Läs BioStocks analys av Saniona här.
Läs mer om Sanionas projektpipeline här.
Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
Få fler nyheter och analyser direkt i mobilen med BioStocks mobilapp!
