Många investerare, både småsparare och proffs, tänker kanske på läkemedelsutveckling som en verksamhet förknippad med stora risker. Det är generellt en sund inställning, då faktum är att en stor andel av alla läkemedelskandidater stupar före mållinjen. Men vilka är då de konkreta riskerna? BioStock går här igenom olika riskfaktorer och ställer även några frågor till ett av de bolag BioStock bevakar om hur man ser på och hanterar problem som kan uppstå i olika faser av läkemedelsutvecklingen.

Generellt gäller grundregeln att man bör vara väl påläst om de bolag man investerar i. Inte minst gäller detta bolag med komplex verksamhet inom läkemedelsutveckling, biomedicin, medicinteknik och bioteknik. Som investerare bör man också ha ett övergripande hum om hur tidslinjen för utvecklingen av ett nytt läkemedel eller en ny behandling ser ut.

De olika stadierna i ett läkemedels utveckling

Läkemedelsutveckling kan delas in i fyra olika stadier: tidig forskning (s.k. grundforskning) och tidig tillämpad forskning, prekliniska tillämpade studier, kliniska studier samt det som brukar kallas kommersialiseringsfasen. Den tidiga forskningsfasen lämnar vi därhän, då bolagen vanligen tagit sig förbi den med minst en läkemedelskandidat innan de börsnoteras. När ett bolag når kommersialiseringsfasen är de flesta risker som förknippas med själva utvecklingen av läkemedlet avklarade, så vi väljer här istället att koncentrera oss på risker kopplade till de stadier som merparten av de noterade småbolagen befinner sig i: de prekliniska och de kliniska faserna.

faser

Det prekliniska stadiet
Innan kommersialisering av ett läkemedel kan ske måste läkemedelskandidaten alltid genomgå  såväl prekliniska som kliniska studier för att påvisa säkerhet och effekt, samt erhålla nödvändiga myndighetstillstånd. I preklinisk fas genomförs olika typer av tester och experiment i labbmiljö. Testerna sker ofta först in vitro, d.v.s. som provrörsförsök, för att sedan kompletteras med andra försök in vivo (på djur). I vissa fall kan försöken även ske ex vivo, på levande vävnad som avlägsnats från kroppen, eller i odlade cellmiljöer. Man skaffar sig i denna fas detaljerad kunskap om hur bakomliggande molekylära mekanismer ger en viss farmakologisk effekt och strävar efter att förstå de biologiska mekanismer eller de signalvägar som substansen påverkar. Förhoppningen är att substansens verkningsmekanism skall kunna översättas eller extrapoleras till att gälla även i människa, i efterföljande kliniska studier.

Det kliniska stadiet
Från den prekliniska fasen övergår man till kliniska tester på människor – klinisk forskning. Detta steg tas först när det finns goda förutsättningar att de prekliniska resultaten kan översättas till människa. Man brukar tala om att man har proof of concept, eller prekliniska bevis för att en substans har avsedd effekt.

De kliniska studierna genomförs därefter i ett antal olika faser, var och en med sina specifika krav.

Klinisk fas I-studie är studier på friska personer eller i vissa fall sjuka människor, beroende på substans och terapiområde. Toxicitet, d.v.s. giftighet och tolererbarhet hos patienter vid olika dosnivåer studeras.

Klinisk fas II-studie delas ofta in i fas IIa- och fas IIb-studier och är tidiga studier på patienter, där behandlingseffekten av en substans studeras.

Klinisk fas III är mer omfattande studier på ett större antal patienter som ska bekräfta och statistiskt säkerställa de resultat man uppnått i fas II, samt ge den dokumentation som krävs för att kunna registrera ett nytt läkemedel.

De grundläggande principerna för utveckling av ett nytt läkemedel bygger i hög grad på att etablera ett läkemedels säkerhet och effektivitet – de kliniska studierna är också upplagda i detta syfte.

pipettsampler

Vilka är då riskerna som är förknippade med den här processen? Vi har här samlat några generella riskfaktorer som kan försvåra, förlänga, fördyra eller äventyra en klinisk studie.

Tid – Det går inte att på förhand med exakthet fastställa hur lång tid en studie kommer att pågå. Utfallet i både i prekliniska och kliniska studier kan variera och oförutsedda händelser och upptäckter som kräver ytterligare utredning gör ofta att en studie drar ut på tiden med ökade utvecklingskostnader, spruckna tidsplaner och eventuellt behov av ytterligare kapitalanskaffning som resultat. Detta är i sig egentligen inget anmärkningsvärt utan är snarare regel än undantag, det ligger så att säga i forskningens natur.

Kapitalbrist – En faktor som är direkt kopplad till föregående punkt. Kliniska studier drar ofta ut på tiden, där lägre takt i patientrekryteringen än väntat ofta är orsaken, vilket i sin tur innebär att kostnaderna ökar. Speciellt senare faser med ett stort antal patienter är dyra att genomföra. Om förutsättningarna inte finns för att anskaffa ytterligare kapital via bolagets befintliga ägare eller via andra externa finansiärer så kanske studien inte kan slutföras.

Överkomplicerad Mode of Action (MoA) – Osäkerhet kan uppstå kring hur den verksamma substansen i läkemedelskandidaten interagerar med, och skapar biologisk effekt i människa. Därför kan det vara positivt om en substans MoA har utretts tidigare mot samma eller liknande indikationer. En substans MoA som kartlagts i preklinik i djurmodeller, kan långt ifrån alltid översättas till det komplexa biologiska system som utgör en människa helt utan att oförutsedda effekter eller fenomen uppstår.

Utebliven eller begränsad signifikant effekt – Det kan visa sig att substansen helt enkelt inte ger önskad effekt i människa – antingen att mindre effekt än väntat uppnås eller att man inte ser någon effekt alls.

Oförutsedda biverkningar – Substansens biverkningsprofil för användning i människa kan behöva utredas ytterligare p.g.a. oförutsedd toxicitet, d.v.s. att patienterna inte tolererar substansen så väl som man trott.

Tillverkning – kan läkemedlet tillverkas i tillräcklig mängd för att genomföra studierna, och till en rimlig kostnad? Tillverkningen av en läkemedelskandidat som skall prövas i människa måste kunna ske enligt GMP, Good Manufacturing Practice. Tillverkningen kan vara en riskfaktor också när de kliniska studierna är genomförda och ett läkemedel skall kommersialiseras, då tillverkning i av ett läkemedel i kommersiell mängd kan ställa helt nya krav på tillverkningsprocesserna. Mindre bolag har i regel som mål att hitta en stark partner som kan köpa eller inlicensiera läkemedelskandidaten, d.v.s. ta över när utvecklingen går in i kommersiell fas. Att tillverkning kan ske enligt GMP är normalt en förutsättning för att de större läkemedelsbolagen ska vara intresserade av en läkemedelskandidat.

Tekniköverföring – Nära kopplat till tillverkningen. Att överföra processerna för framställning av en läkemedelskandidat till t.ex. en extern kontraktstillverkare kan vara en mycket komplicerad process. För mindre bolag som inte har egna GMP-faciliteter är detta ett måste. En kraftig uppskalning av tillverkningen (kan röra sig om mer än 1000 ggr) är inte bara en teknisk, men också en kemisk utmaning, eftersom små problem eller ”sidoreaktioner” som tidigare inte haft någon betydelse också skalas upp och blir synliga – vilket kan få till följd att projektet kraftigt försenas eller spricker helt.

Dåligt konstruerad studiedesign – En studie kan vara undermåligt eller felaktigt designad, vilket i sin tur kan göra det svårare eller rent av omöjligt att nå de endpoints som satts upp för studien. Det kan röra sig om t.ex. felaktigt patientunderlag, alltför begränsande inklusionskriterier, feldosering, att man valt fel eller klinisk irrelevant endpoint eller att studien är för liten, med ett otillräckligt antal patienter.

Tekniska risker – Till allt ovan kan också tillkomma en rad tekniska problem som felaktiga randomiseringsalgoritmer, mänskliga misstag i dataanalyserna och oavsiktlig avblindning.

När man som investerare bedömer ett bolags chanser att lyckas bör man också ställa frågor som:

  • Har läkemedlet potential för fler tillämpningar om den befintliga studien av  något skäl måste avbrytas?
  • Hur ser patentsituationen för läkemedelskandidaten ut?
  • Finns några andra kandidater eller tillämpningar om utvecklingen av bolagets huvudkandidat havererar?

Oftast finns flera orsaker till att kliniska studier avbryts

Enligt en studie publicerad år 2014 i Journal of the National Cancer Institute, är beslutet om att stänga ned en klinisk studie ofta beroende på flera faktorer eller en kombination av orsaker. Det kan vara brist på tidiga signaler om läkemedlets effekt, eller att en negativ interimsanalys påvisar oväntade biverkningar.

Det kan också bero på ekonomi – dynamiska prioriteringar som följer av sponsorfinansierade kliniska prövningar, eller helt enkelt att den huvudansvarige forskaren avslutar sin tjänst.

Hur tacklar då bolagen alla dessa potentiella fallgropar?

BioStock har intervjuat Anders R Holmberg, vd på Uppsalabaserade DexTech Medical, som tidigare i år fick klartecken från läkemedelsverket för att med ny studiedesign gå vidare i fas II med sin läkemedelskandidat OsteoDex för behandling av prostatacancer, om hur han generellt ser på riskerna med läkemedelsutveckling, både vad gäller preklinisk och klinisk utveckling.

Anders_R_Holmberg

Anders R Holmberg, grundare och vd DexTech Medical. Här tillsammans med medgrundaren och styrelseledamoten Sten Nilsson (t.v.).

I fallet med er primära läkemedelskandidat OsteoDex har flera prekliniska tester visat tydlig hämmande effekt för flera av de vanligaste tumörformerna. Hur har ni gått tillväga för att i så hög grad som möjligt säkerställa, eller bekräfta dessa resultat i era kliniska prövningar?

– Vi har först genomfört omfattande prekliniska studier in vitro, som korreleras med kemiska modifieringar och optimeringar av substansen. Dessa har sedan konfirmerats in vivo, inklusive erforderliga tox-studier först i djur, sedan fas I i människa och nu även fas II effektstudier i människa.

Ni gjorde om er studiedesign för den pågående fas IIa-studien med OsteoDex, och fick tidigare i år den nya studiedesignen godkänd av Läkemedelsverket. Varför gjordes studiedesignen om?

– Det berodde främst på grund av patienternas ovilja att riskera att hamna i placebogruppen och alltså inte få behandling med verksam substans. Det har sin grund i att patienterna idag generellt är mycket välinformerade om de nya läkemedlen som finns att tillgå, och man vill helt enkelt inte riskera att stå utan behandling med en lovande kandidat. 

Patientrekryteringen att man inkluderar fel eller för få patienter – kan vara en bidragande orsak till att en klinisk studie avslutas i förtid, hur har ni hanterat den risken i er studie?

– Det finns flera faktorer som påverkar detta, kanske främst inklusionskriterierna för studien. I vårt godkända studieprotokoll har begränsande kriterier minimerats för att vi ska kunna erbjuda behandling för en så bred population patienter som möjligt. En annan faktor som spelar in i patientrekryteringen är den studieansvarige läkaren vid respektive sjukhus och dennes engagemang för studien, vilket även gäller forskningssjuksköterskor. Här har vi turen att ha ett mycket kompetent och engagerat team vid varje sjukhus där vår studie bedrivs.

Mode of action (MoA) är en nyckelkomponent i försöken att förstå hur den verksamma substansen i ett läkemedel fungerar i människa. Hur pass utredd är MoA i er kandidat OsteoDex?

– OsteoDex är uppbyggt av sedan länge välkända komponenter som var och en i sig själva är ytterst väldokumenterade läkemedel, både avseende toxicitet och MoA. Vi vet att dessa effekter är bevarade i OsteoDex, plus att vi har OsteoDex egen unika ”summerade” effekt. Just den summerade effekten studerar vi för närvarande, och det verkar vara just summan av ingående komponenters effekter som är OsteoDex specifika MoA.

Att en substans är väl tolererbar i människa är av naturliga skäl mycket viktigt. Hur har era toxstudier för OsteoDex avlöpt?

– Biverkningar måste alltid balanseras emot den nytta läkemedlet kan göra för patienten. I fallet med kastrationsresistent prostatacancer, som vi jobbar mot, kan man generellt säga att risken för biverkningar måste övervägas extra noga vid val av behandling, då patienterna ofta är väldigt ”sköra”. En styrka med OsteoDex är just hög tolererbarhet med få och i sammanhanget lindriga biverkningar, vilket vi först konstaterat i djurstudier och sedan konfirmerat i en klinisk fas I-studie.

Hur ser patentbarheten ut för er del, när det gäller den indikation ni arbetar mot?

– Bolaget har ett starkt IP-skydd (Intellectual Property) avseende sammansättningen och dess tillämpningar med godkända patent på alla viktiga marknader inklusive Kina och Japan så det ser mycket bra ut.

Hur ser kostnadskalkylen ut för tillverkning av läkemedelskandidaten?

– Här har vi en fördelaktig situation, då min bakgrund inom processutveckling gjorde att vi redan tidigt kunde skapa en skalbar teknologiplattform som sedan har utvecklats vidare till en GMP-process med imponerande reproducerbarhet och skalbarhet, allt tillsammans med vår finska partner Biovian LTD Oy. Tillverkningskostnaderna är i sammanhanget mycket låga, vilket också kommer att vara ett starkt argument vid kommande utlicensieringsförhandlingar.

I er pågående fas II-studie utreder ni bland annat OsteoDex effekt i människa. Vilken potential skulle du säga att OsteoDex har, baserat på det ni vet i dagsläget?

– Om vi kan visa signifikant behandlingseffekt hos bara en del av våra patienter, t.ex. en tredjedel eller hälften av populationen, så är potentialen mycket stor både marknadsmässigt och kommer att vara till stort gagn för patienterna.

Och om vi vänder på frågan, vilka begränsningar finns det för effekt i människa?

– Skulle effekten av OsteoDex på denna svårbehandlade form av prostatacancer vara mindre signifikant men ändock finnas, blir potentialen och nyhetsvärdet förstås mindre, men – tillämpligheten som ett rent palliativt läkemedel med lindriga biverkningar kvarstår.

Om OsteoDex visar sig ha önskad effekt för indikationen kastrationsresisstent prostatacancer, vilka övriga tillämpningar ser du som möjliga att utreda för DexTech i framtiden?

– Jag anser att effekten på bröstcancer och lungcancer bör utredas kliniskt, då vi har sett indikationer på god effekt även mot dessa cancerformer, avslutar Anders R Holmberg, vd DexTech Medical.

pusselbitar2

Biotech – en riskfylld men lönsam investeringssektor

Tittar man som investerare enbart på de många moment som kan ”gå fel” i samband med utveckling av nya läkemedel ochbehandlingar är det lätt att avskräckas. Men trots riskerna som förknippas med läkemedelsutveckling har det varit väldigt lönsamt att investera i små skandinaviska biotechbolag som listat sig på AktieTorget eller Nasdaq First North de senaste sex åren. Mellan 2010 och april i år har värdeutvecklingen för småbolagen som noterats med råge överträffat OMX generalindex.

BioStock har skrivit om detta i en tidigare artikel som du hittar här.

Att göra en väl underbyggd investering

Statistiskt sett är det svårt att lyckas ta en substans hela vägen till ett marknadsgodkänt läkemedel, och att pricka rätt bolag med rätt läkemedelskandidat som investerare är ingen lätt uppgift. Oförutsedda händelser kan inträffa som ligger bortom både bolagets och investerarens kontroll. Det är klokt att läsa på så mycket man kan om det bolag man är intresserad av, att ha en egen strategi för omvärldsbevakning och att i möjligaste mån kartlägga ett bolags marknadspotential och konkurrenssituation.

Precis som vid alla investeringar är det också bra att på förhand bestämma sig för en personlig investeringshorisont. När det gäller läkemedelsutveckling kan man välja om man vill följa ett bolag hela vägen från preklinik till fas III och vidare mot utlicensiering eller eventuellt marknadsgodkännande, eller om man vill kliva av i ett tidigare skede. Kanske vill man dra nytta av den värdeökning som vanligen följer av att ett bolags läkemedelskandidat lyckas ta sig från preklinisk fas in i kliniska studier i människa.

Följ grundreglerna för att minska risken

Odiskutabelt är att läkemedelsbolagen kommer fortsätta utveckla läkemedel, varav vissa går hela vägen till marknad och blir blockbusters medan andra misslyckas under utvecklingens gång. Som småsparare och proffs har man en delikat uppgift i att finna rätt investeringsobjekt, vars främsta lösning kanske bäst stavas: riskspridning. Lika viktig som grundregeln ”förstå vad du investerar i”, är tumreglerna ”sprid dina investeringar över tid” och ”lägg inte alla ägg i samma korg”. Följer man dessa står man generellt sett bättre rustad, även i en högriskbransch som läkemedelsutveckling.

 

Texten är författad av BioStocks redaktion. Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.

Prenumerera på BioStocks nyhetsbrev